Вход в личный кабинет
Специалисту
Поиск

Рекомендации ASCO по гормонотерапии

20.10.2016

Рекомендации ASCO по гормонотерапии

ASCO clinical practice guideline: updateon adjuvant Endocrine therapy for women with hormone receptor positivebreast cancer

Burstein H, Prestud A, Seidenfeld J.et al

Клинические рекомендацииамериканского общества клиническойонкологии: обновление по адъювантнойэндокринотерапии гормон-рецептор-положительногоРМЖ.

Резюме

Литературный обзорвключал несколько рандомизированныхисследований. Поиск производился посистеме MEDLINE, PREMEDLINE, Cochrane Collaboratory library,а так же включал ежегодные данные конференцииASCO и конференции Сан-Антонио (SABCS).Первичной целью было проанализироватьбезрецидивную выживаемость, общую выживаемость,и время до развития билатерального рака.Дополнительной целью было проследитькачество жизни и побочные эффекты эндокринотерапии.Панель экспертов рассмотрела 12 основныхклинических исследований и обновилаклинические рекомендации.

Адъювантное гормонотерапия,включающая ингибиторы ароматазы (ИА) в качестве первичной (начальной) эндокринотерапии,последовательной (с использованием тамоксифенаи последующим назначением ингибиторовароматазы до 5 лет), или пролонгированной(назначение ингибиторов ароматазы после5 лет приема тамоксифена) терапии снижаетриск рецидива по сравнению с гормонотерапиейтамоксифеном в течение 5 лет. Применение ингибиторов ароматазы в качестве монотерапии или последовательное назначение сначалатамоксифена, а затем ИА имеют сходныерезультаты. Тамоксифен и ИА отличалисьпо своим побочным эффектам, что позволяетих использовать при различных клиническихситуациях.

Комитет по обновлениюрекомендаций предлагает применение ИАпри адъювантном лечении (либо в качествемонотерапии, либо последовательно после тамоксифена) постменопаузальных больныхРМЖ с положительными гормональными рецепторами.Оптимальная продолжительность гормонотерапииостается неясной. Комитет по обновлениюпредлагает принимать решение о временивключения ИА и продолжительности их примененияс учетом побочных явлений и предпочтенийпациентов.

Вступление

Первые данные обадъювантной гормонотерапии ингибиторамиароматазы (ИА) у женщин с положительнымигормональными рецепторами были опубликованыASCO в 2002 году (Winer и соавт., 2002). Эти данныеобновлялись в 2003 и 2004 годах (Winer и соавт,2004). С того времени было опубликованыданные больших клинических исследованийадъювантной эндокринотерапии РМЖ. Былпроизведен систематических обзор этихработ и обновление рекомендаций.

Клинические рекомендацииASCO отражают согласованное мнениеэкспертов, основанное на клиническомопыте и доступных литературных данных,помогающее клиницистам принять верноерешении, а так же ставят цели для дальнейшихисследований. Из-за значительного потоканаучной информации в онкологии, новыеданные могут появиться достаточно быстропосле выхода в печать этих рекомендаций.Рекомендации отражают только направления,обозначенные в них и не применимы длявмешательств, заболеваний или стадийзаболеваний, которые не идентифицированы.Рекомендации не могут учитывать индивидуальныхособенностей пациентов и не могут включатьвсе существующие на данный момент методылечения или исключать какие-либо из них.Лечащий врач может сам определять тактикуведения пациента, основываясь на независимомопыте, информированности и предпочтенийпациента. Таким образом, приверженность к любым рекомендациям является добровольной,и определяется с учетом конкретных особенностейпациента по желанию лечащего врача. Рекомендации ASCO описывают использованиеразличных методов лечения в клиническойпрактике, и не могут быть применимы врамках клинических испытаний.

Методика обновлениярекомендаций.

Комитет по обновлениюрассмотрел оптимальную стратегию адъювантнойгормонотерапии, включая применение тамоксифена,ИА или последовательное их назначение,продолжительность терапии ИА, долгосрочныепобочные эффекты при лечении ИА, идентификациюсубпопуляций, для которых будет оптимальнееприменение ИА или тамоксифена, эффективностьИА среди пременопаузальных больных, атакже сходства и различия доступных нарынке ИА третьего поколения.

Для данного обновленияАSCO оценивала систематический обзор CancerCare Ontario (CCO), который включал литературуначиная с мая 2007 года (Eisen и соавт., 2008).Была использована информация базы данныхMedline, Premedline и Cochane Collaboration начиная с мая2007 по февраль 2009 года, а так же электронныебазы данных SABCS и ежегодные конференцииASCO с 2007 по 2009 годы.

Статьи, включенныев обзор ASCO, 2010 должны были удовлетворятьследующим критериям: 1) они касаются толькоадъювантной терапии РМЖ; 2) пациенты должныбыли быть рандомизированы по видам лечения;3) должны включать данные по общей выживаемости,безрецидивной выживаемости. Было определено3 принципиальных методики ( в зависимостиот времени назначения ИА): первичная терапияИА, последовательное назначение ИА (когдаИА назначались после 1-4 лет лечения тамоксифеном),а так же «продленная» схема, когда ИАназначались после 5-летнего адъювантноголечения тамоксифеном.

В центре систематическогообзора оказались 12 проспективных, рандомизированныхклинических исследований. Эти же 12исследований рассматривались в обзореССО, а так же в обзоре Национального институтаздоровья Великобритании (NIHR) (Hind и соавт.,2007).

В имеющийся литературебыло обнаружено несколько ограничений.Например время рандомизации (рис.1). Большинствоисследований по последовательному назначениюИА и все исследования по «пролонгированному»назначению рандомизировали пациентов,не имевших ранних рецидивов при терапиитамоксифеном, тем самым исключая пациентовс ранними рецидивами. По этой причине,популяция пациентов в группе последовательногои «пролонгированного» применения могут значительно отличаться от популяциив группе начального (первичного) примененияИА. Другое ограничение – это относительнокороткий период наблюдения, т.к. нередкимявляется рецидив заболевания спустядесятилетия. Наибольшая медиана наблюденияв этих исследованиях составляет чутьбольше 8 лет , а большинство исследованийимеют значительно меньший период наблюдения.В большинстве рассматриваемых клиническихисследований пока ограниченные временныепериоды наблюдений за пациентами дляоценки эффективности. Точно так же относительнонебольшое количество «событий» ограничиваетоценку исследований.

Число случившихся«событий» (рецидив заболевания, контралатеральныйРМЖ, летальный исход) незначительно также из-за обычно благоприятного прогнозазаболевания. Из-за особенностей сбораданных и большого количества исследуемыхгрупп, они получаются небольшими, чтозатрудняет оценку результатов. Небольшаячисленность групп затрудняет оценкукачества жизни. Наконец, сравнение клиническихиспытаний между собой ограничены из-затого, что в них оценка производилась поразным показателям.

Комитет по обновлениюрассмотрел систематические обзорыи выпустил новые рекомендации. Согласностандартной практике ASCO, рекомендациивышли в журнале Клинической онкологии(JCO) для общего обзора( Burstein и соавт., 2010).Содержание рекомендаций было утвержденоКомитетом по клиническим рекомендациямASCO и Советом Директоров перед публикацией.

Результаты

С момента последнегообновления рекомендаций ASCO было опубликовано442 статьи. Среди них, 49 сообщали о результатаходного из 12 основных исследований (Grantи соавт., 2009; Ingle и соавт., 2008; Jakesz и соавт,2008; Mouridsen и соавт., 2009,Viale и соавт., 2009) или были представлены систематическими обзорамиили мета-анализом этих исследований поадъювантной гормонотерапии (Aydiner и соавт.,2008). 13 статей с первоначальными даннымибыли пересмотрены для получения дополнительныхданных. Так же рассматривались 5 статей,доступных после завершения первоначальногоисследования (Bliss и соавт., 2009, Rea и соавт.,2009).

Клинические рекомендации

Какие режимы адъювантнойгормонотерапии должны рассматриватьсядля постменопаузальных больных РМЖ сположительными гормональными рецепторами?

Комитетом по обновлениюбыло рекомендовано использованиеИА для снижения риска редидива/прогрессированиязаболевания, как в качестве первичноголечения, так и при последовательном назначенииИА после 2 или 3х лет применения тамоксифена(оба варианта имеют сходные результаты).Продолжительность приема ингибиторовароматазы не должна превышать 5 лет.

При сравнении с монотерапиейтамоксифеном в течение 5 лет, применениеИА как в качестве начальной гормонотерапии,так и при последовательном назначениии «пролонгированном» применении увеличиваетбезрецидивную выживаемость и снижаетриск прогрессирования заболевания(включая отдаленное метастазирование,местно-регионарный рецидив, и билатеральныйметахронный рак (таблица 2 и 3, рис 1). Вабсолютных значениях при многолетнемнаблюдении отмечается умеренное (менее5%) снижение риска рецидива у получавшихИА (табл. 2). Общая выживаемость при лечениитамоксифеном и ИА сходна при их использованиив качестве первичной терапии или последовательномназначении (табл. 4). В 2 из 6 исследованиях,изучающих последовательные стратегии,была достигнута статистически достовернаяразница показетелей общей выживаемостив сравнении с монотерапией тамоксифеном,однако абсолютная разница в общей выживаемостиневелика (табл. 4).

Местный рецидив, билатеральныйметахронный рак и раннее отдаленное местастазированиеявляются важными событиями для пациентов.По этой причине, Комитет по обновлениюрекомендует использование ингибиторовароматазы (первично и последовательно),несмотря на то, что в небольшом количествеисследований были достигнути статистическидостоверные отличия показателей общейвыживаемости между видами адъювантнойэндокринотерапии

Последовательнаятерапия. Два исследования прямо сравнивалипервичную монотерапию с последовательнымлечением тамоксифеном и ИА. ИсследованиеBIG 1-98 сравнивало монотерапию тамоксифеноми ингибиторами ароматазы, а так же последовательноеназначение ИА и тамоксифена; тамоксифенаи ИА (Mouridsen и соавт., 2009). Исследование TEAMсравнивало последовательное лечениеИА и тамоксифеном с монотерапией ИА (Reaи соавт., 2009). Ни одно из исследований не показало статистически достоверной разницымежду группами исследования. Тем не менее,в исследовании BIG 1-98, каждый из режимов,который содержал ИА превосходил тамоксифенв отношении безрецидивной выживаемости(табл. 2). Эти данные подтверждают целесообразностьвключения ИА в схемы лечения , как в качествепервичной терапии, так и в качестве последовательногоприменения вслед за тамоксифеном.

Какова оптимальнаяпродолжительность адъювантной гормонотерапии?

Терапия ингибиторамиароматазы не должна превышать 5 лет, какв качестве первичной терапии, так и прииспользовании ИА в «пролонгированных»схемах адъювантной терапии. При последовательномназначении, с учетом данных клиническихисследований, рекомендуется , чтобы общаяпродолжительность гормонотерапии составляла5 лет. Для пациентов, начавших терапиюс ингибиторов ароматазы, но прервавшихих прием, рекомендовано решение вопросао гормонотерапии тамоксифеном до 5 летобщей продолжительности гормонотерапии.

Важно, что нетни одного завершенного клиническогоисследования, напрямую сравнивающегопоследовательное или «пролонгированное»адъювантное лечение против других режимов,или монотерапию против «пролонгированного»режима. Исследования имели различнуюпродолжительность гормонотерапии, различнуюпродолжительность приема ИА и тамоксифена.Неизвестно, являются ли эти отличия клиническизначимыми. Оптимальная продолжительностьлечения в «пролонгированном» режимедо сих пор не ясна. В 2х исследования рассматривается5-летнее назначение ИА после приема тамоксифенав течение 5 лет.

В клинических исследованиях,рассматривающих последовательноеназначение тамоксифена и ИА, гормонотерапияназначалась до 5 лет. Нет никаких данных,оправдывающих назначение ИА более 2-3лет после приема тамоксифена. Данныерандомизированных, контролируемых исследованийдемонстрируют, что женщины, получающиеингибиторы ароматазы в качестве начальнойгормонотерапии, должны принимать их какминимум 5 лет, в случает последовательногоприема тамоксифена и ингибиторов ароматазыобщая продолжительность гормонотерапиине должна быть менее 5 лет. Женщины, получающие«пролонгированную» гормонотерапию в адъювантном режиме должны приниматьтамоксифен в течение 5 лет, с последующимприемом ИА в течение 3-5 лет.

Максимальная продолжительностьприменения ИА составляет 5 лет. В 2 исследованиях– МА 17R и NSABP B-42 сообщается о лучшихрезультатах при более длительном примененииИА, однако их результаты пока не опубликованы.

Если сначала назначаетсятамоксифен, то как долго его нужно приниматьперед назначением ИА?

С учетом данных клиническихисследований, тамоксифен должен назначатьсяна срок 2-3 года ( в случае последовательногоназначения), или на 5 лет (при «пролонгированных»схемах) с дальнейшим переходом на приемИА. В настоящее время не определена оптимальнаяпродолжительность ИА, после которой необходимопереходить на прием тамоксифена (припоследовательном назначении ИА и тамоксифена).С учетом клинических исследований, использующихэту стратегию, рекомендован 2-3 летнийприем ИА с дальнейшим переходом на тамоксифен.Так же возможен переход на прием тамоксифенапосле 5 лет применения ИА.

В большинстве исследованийпереход на прием ингибиторовароматазы происходил после 2-3х летнегоприменения тамоксифена. Некоторые исследованияпредлагают точную дату перехода, в другихисследованиях предполагается определенныйпромежуток времени, в который возможенпереход. В исследования по «пролонгированной»адъюватной терапии включались пациенты,которые принимали тамоксифен в среднем5 лет (рис 1). Среди клинических исследованийпо последовательному применению, тольков исследования BIG 1-98, TEAM и ABCSG-8 включалисьпациенты до начала адъювантной терапии.В других исследованиях по последовательномуприменению ИА и во всех исследованияхпо пролонгированному их применению включалисьпациенты, уже принимавшие тамоксифенв течение нескольких лет и не имевшиераннего прогрессирования/рецидива. Внастоящий момент недостаточно данныхдля решения вопроса о оптимальной продолжительностигормонотерапии тамоксифеном перед переходомна ингибиторы ароматазы.

Три исследования, изучавшихпролонгированную гормонотерапию, ингибиторамиароматазы в течение 3-5 лет после 5-летнегоприменения тамоксифена демонстрируютнекоторое снижение риска рецидива/прогрессирования(табл. 2) и билатерального метахронногорака (табл. 3), но не демонстрируют увеличениеобщей выживаемости (табл. 4). Пролонгированныережимы ингибиторами ароматазы рекомендуютсяпостменопаузальным больным, которыезакончили 5-летний прием тамоксифена.

Для пациентов, которыепринимают тамоксифен от 2 до 5 лет, неизвестнобудет ли более ранний или поздний переходна ингибиторы ароматазы более эффективнымв отношении безрецидивной выживаемости.С учетом недостатка прямых данных сравнения,рекомендован переход на ингибиторы ароматазыспустя 2-3 года приема тамоксифена. Этарекомендация основана на несколькихфактах. Во-первых, исследования ARNO95 иABCSG-8, которые предполагали переход наингибиторы ароматазы спустя 2-3 года приематамоксифена, демонстрируют преимущества в выживаемости больных, как и мета-анализдругих клинических исследований, использовавшихпоследовательные режимы (Kaufmann и соавт.,2007;Dowsett и соавт., 2010) (табл. 3). Во-вторых,каждая группа исследования BIG 1-98, включавшаяприем ИА, в которой происходил переходспустя 2 года, так же демонстрировалаувеличение безрецидивной выживаемостипо-сравнению с 5-летней монотерапией тамоксифеном(табл. 2). Включение ИА в схемы адъювантнойтерапии в течение первых 5 лет оправданои приводит к улучшению результатов лечения.

Существуют ли группыпациентов, которые более чувствительнык ингибиторам ароматазы или тамоксифену?

К настоящему временине существует никаких клинических исследований,подтверждающих однозначную эффективностьтой или иной стратегии адъювантной гормонотерапии(монотерапии ТАМ, ИА, или последовательногоих применения) у различных подгруппбольных или в зависимости от какого-либоспецифичного маркера. Среди мужчин, больныхРМЖ, тамоксифен остается стандартом адъювантнойгормонотерапии. У пациентов, получающихадъювантную гормонотерапию тамоксифеномне рекомендовано применение ингибиторовCYP2D6. Комитет по обновлению рекомендуетс осторожностью применять ингибиторыCYP2D6 (такие как бупропион, пароксетин илифлуоксетин, табл. 5) и тамоксифен, из-засуществующего лекарственного взаимодействия.

Гормонотерапия эффективнаялишь у пациентов с гормон-положительнымРМЖ, экспрессирующим рецепторы эстрогенови/или прогестерона. Размер опухоли, поражениелимфоузлов, степень злокачественности(G), количественные уровни экспрессиигормональных рецепторов, гиперэкспрессияHER2, маркеры пролиферации (Ki 67) и 21-геннаяшкала рецидива (Paiki и соавт., 2004) являютсяпрогностическими факторами для пациентов,получающих эндокринотерапию (Mauriac и соавт.,2007). Эти прогностические факторы позволяютопределить относительный риск рецидивав первые 5-10 лет после установления диагноза.

Основные клиническиеисследования по адъювантной гормонотерапииИА включали пациентов с гормон-положительнымиопухолями, в основном, вне зависимостиот их маркеров и стадии заболевания. Ретроспективный анализ подгрупп больныхв некоторых исследованиях выявляет различияв прогностических факторах среди пациентов,получающих тамоксифен или ингибиторыароматазы. В этих ретроспективных исследованиях,размер опухоли, статус лимфоузлов, возраст,количественные уровни экспрессии ER иPR, гиперэкспрессия HER2 (Rasmussen и соавт., 2008),степень дифференцировки, Ki67 (Viale и соавт.,2008) и 21-генная шкала рецидива являютсяпрогностическими факторами риска рецидиваРМЖ среди пациентов, получающих как тамоксифен,так и ИА.

Существует традиционноемнение , что снижение риска рецидива,достигнутое при адъювантном лечении,пропорционально изначальному риску,и максимально в группе РМЖ с высоким риском.Наоборот, среди женщин с низким риском, разница в результатах между группамиприменения ингибиторов ароматазы и тамоксифена,или первичного или последовательногоприменения ИА незначительна, если вообщеесть. Новые данные исследования BIG1-98, похоже, подтверждает это мнение. Однако,ретроспективный анализ подгрупп ограничиваетсяимеющимися неполными данными по некоторымпациентам, техническими особенностямив проведении коррелятивной оценки, многофакторногоанализа, недостатком проспективных данных.

На основании доказательств,полученных из рандомизированных клиническихисследований, комитет ASCO 2010 рекомендуетиспользование ингибиторов ароматазылибо после применения тамоксифена, илив качестве монотерапии вне зависимостиот клинической подгруппы или прогностическогомаркера.

Нет никаких доказательствэффективности применения ИА у мужчин.Тамоксифен остается «золотым» стандартом.

Генотип CYP2D6. Различияв метаболизме тамоксифена могут сказатьсяна уровнях сывороточного метаболитатамоксифена – эндоксифена, тем самымоказывая влияние на эффективность гормонотерапиитамоксифеном (Schroth и соавт., 2009). Факторами,влияющими на метаболизм тамоксифенаявляются использование препаратов, которыеконкурентно ингибируют изофермент CYP2D6(который метаболизирует тамоксифен вэндоксифен), и фармакогенетические характеристики(полиморфизм гена CYP2D6). В настоящий моментнеизвестно, влияет ли полиморфизм генадля фермента CYP2D6 на эффективность гормонотерапиитамоксифеном. Существующие данные непозволяют рекомендовать тестированиеCYP2D6 для выбора стратегии гормонотерапии.

Существует лекарственноевзаимодействие между тамоксифеноми другими препаратами, которые ингибируютфермент CYP2D6 (бупроприон, пароксетин илифлуоксетин, таблица 5). Данные, связывающиеэти взаимодействия с результатами лечениянедостаточны и неоднозначны. Пациенты,у которых невозможно избежать примененияингибиторов CYP2D6 не должны получать тамоксифениз-за возможного лекарственного взаимодействия.Наконец, если пациенты применяют тамоксифен,необходимо по-возможности отказатьсяот ингибиторов СYp2D6 в пользу других препаратов.

Какова токсичностьи риски адъювантной гормонотерапии?

Адъювантнаягормонотерапия у постменопаузальныхбольных должна назначаться с учетом профиляпобочных эффектов, предпочтений пациентов,и существующей сопуствующей патологии.Клиницисты должны обсуждать с пациентомпрофиль побочных явлений препаратовпри определении выбора гормонотерапии.Терапия должна быть изменена если побочныеэффекты непереносимы, или пациент категорическиотказывается от данного вида лечения.

Тамоксифен и ингибиторыароматазы обычно хорошо переносятся,но могут быть связаны со специфическойтоксичностью, включая влияние на костнуюткань, сердечно-сосудистую систему иорганы малого таза. Различный профильпобочных эффектов связан с различныммеханизмом действия. Тамоксифен – этоселективный модулятор рецепторов эстрогенов,который обладает смешанной про- и антиэстрогеннойактивностью, в то время, как ИА вызываютблизкую к полному подавлению эстрогенову постменопаузальных больных. Комитетпо обновлению не обнаружил никаких данных,свидетельствующих о лучшей переносимостиингибиторов ароматазы в сравнении с тамоксифеном.Обе группы препаратов имеют различныйпрофиль побочных эффектов, который позволяетих использование в различных клиническихситуациях.

Исследования врамках больших, рандомизированныхиспытаний показывают хорошую переносимостьи высокое качество жизни уженщин, получающих любую из возможныхсхем эндокринотерапии (Mamounas и соавт.,2008; Cella и соавт., 2006). Тяжесть наиболее частыхпобочных эффектов колеблется от незначительнойдо средней у большинства пациентов, серьезныепобочные эффекты редки. Побочные эффектыпри длительном приеме хорошо изученыи описаны в литературе. Отсроченные побочныеэффекты ИА так же хорошо описаны.

Тамоксифен и ИА имеютразличное влияние на сердечно-сосудистуюсистему. По некоторым данным, ингибиторыароматазы связаны с увеличением заболеваемостисо стороны сердечно-сосудистой системы(ишемической болезни сердца), однако этиданные недостаточны и разница невелика(Cuppone и соавт., 2008). По сравнению с тамоксифеномприем ингибиторов ароматазы связан сувеличением риска гиперхолестериемиии гипертензии. В то же время, недостаточноданных для исключения увеличения рискасердечно-сосудистых заболеваний, связанныхс приемом ингибиторов ароматазы. Приемтамоксифена связан с увеличением рискатромбоэмболических осложнений, а также имеется 1-2% риск тромбоза глубокихвен по сравнению с ИА. Данных, свидетельствующихоб увеличении количества острых сердечныхсобытий, как при приеме тамоксифена, таки ИА недостаточно. Для оценки отсроченнойкардиотоксичности ИА необходим болеедлительный период наблюдения.

ИА и тамоксифенимеют различное влияние на опорно-двигательныйаппарат. По сравнению с тамоксифеном,лечение ингибиторами ароматазы связанос развитием остеопороза (Eastell и соавт.,2008) и переломов. Частота остеопороза ипереломов костей скелета отличаетсяпримерно на 2-4% в клинических исследованиях,изучающих адъювантную гормонотерапиютамоксифеном и ИА (Forbes и соавт., 2007), и увеличиваетсяпри приеме ИА. Рандомизированные клиническиеисследования показывают, что бисфосфонатыспособны снизить токсические эффектыИА на костную ткань (Grant и соавт., 208; Bundredи соавт., 2008). Долгосрочное (более 5 лет)влияние ИА на риск остеопороза и переломовне охарактеризовано.

С учетом накопившихсяклинических данных становится ясным,что ИА могут вызывать синдромболей в мышцах и суставах. Этотсиндром характеризуется костнымии суставными симптомами, наиболеечасто описываемыми пациентами какболи в мышцах и суставах, обычносимметричных, и не связанных сдругими признаками ревматологическихнарушений (Burstein и соавт., 2007; Sestac и соавт.,2009). Распространенность этого синдромаостается неясной, однако он должен бытьдостаточно распространен; большинствопациентов имеют проявления от легкойдо средней степени тяжести. Прекращениеприема ИА приводит к исчезновению симптомомспустя 8-10 недель.

Тамоксифен и ИА имеютразличное влияние на органы малого таза,и у тамоксифена побочные явления встречаютсячаще. В общем, тамоксифен ассоциированс увеличением риска рака матки (примерноу 1% пациентов), другой патологии эндометрия(включая кровотечения, полипы и гиперплазию),и вагинальных нарушений. ИА реже вызываютприливы. Исследования АТАС и МА 17 сообщаюто более редкой сухости слизистой влагалищапри приеме тамоксифена. И наоборот, висследование IES сухость слизистой влагалищавстречалась с одинаковой частотой, ав исследовании АТАС, в группах последовательногоназначения ТАМ и ИА, и в группе ТАМ статистическидостоверно сухость слизистой встречаласьчаще , чем при монотерапии экземестаном.В отношении снижения либидо так же данныерасходятся: МА17 и IES сообщают о сходныхуровнях, в то время, как в АТАС при приемеИА снижение либидо встречалось чаще (Jonesи соавт., 2007,2008; Fallowfield и соавт., 2006).

Эффективны ли ИАу женщин, находящихся в пременопаузе?

Женщины, находящиесяв пре- или перименопаузе должны получатьлечение тамоксифеном.

Дополнительное обсуждение.Рекомендуется с осторожностьюотносится к определению менопаузальногостатуса у женщин, находящихся в пре-, пери-менопаузе на момент диагносцирования.Должны быть четкие доказательства менопаузальногостатуса. В исследования необходимо включатьлабораторные тесты. Аменоррея может бытьиндуцирована химиотерапией или приемомтамоксифена.

Ингибиторы ароматазыпоказаны только у женщин, находящихсяв постменопаузе, и противопоказаны принормальной работе яичников. Все пациенты,проходившие лечение по программе ABCSG-12(единственном исследовании, включавшемпременопаузальных больных) и находившиесяв пременопаузе получали лечение агонистамигонадотропин-релизинг гормона для достиженияменопаузы (Grant и соавт., 2009). Подходившиепациенты имели хороший прогноз и высокодифферецированный(low grade) рак молочной железы, не получалиадъювантной химиотерапии, и лишь 5% получалинеоадъювантную химиотерапию. ИсследованиеABCSG12 демонстрирует сходные результатыв отношении времени до рецидива, безрецидивнойи общей выживаемости между принимавшимитамоксифен и ингибиторы ароматазы у пременопаузальныхбольных с подавленной функцией яичников.В связи с тем, что нет различия между этимивидами лечения, Комитет настоятельнорекомендует использование тамоксифенав качестве основного средства адъювантнойгормонотерапии у пре- перименопаузальныхбольных, или больных с лекарственно-обусловленнойаменореей.

Некоторые женщины,находившиеся в перименопаузе на моментпостановки диагноза, в ходе лечения могутпереходить в постменопаузу. Для этихпациентов допустимо включение ИА в схемыадъювантной терапии. В то же время, преимуществаот применения ИА в данной группе женщиннедостаточно изучены (Goss и соавт., 2009).

Как тамоксифен, таки химиотерапия могут приводить к развитиюаменореи. Этот эффект может быть временнымили постоянным. Существует множествослучаев восстановления функции яичникову женщин с лекарственно-обусловленнойаменореей, что делает терапию ИА не тольконеэффективной, но и опасной. Отсутствиемесячных в течении года является клиническимпризнаком постменопаузы. Однако, этосправедливо только для женщин, у которыхаменорея не может быть индуцирована (фармакологически,хирургически), то есть не относится кпациентам с РМЖ.

В настоящее времяокончательное значение подавленияфункции яичников в добавлении ктерапии тамоксифеном остается неясной. Исследование SOFT сравнивает лечение тамоксифеном,с добавлением к тамоксифену подавленияфункции яичников, а так же лечение экземестаномплюс супрессия яичников. В настоящеевремя происходит набор пациентов. Результатыэтого исследования определят наилучшуютактику для пременопаузальных пациентов,а так же для пациентов с менопаузой, индуцированнойлечением.

Могут ли ингибиторыароматазы третьего поколения применятьсявзаимозаменяюще?

В условиях отсутствияданных прямого сравнения, Комитетпо обновлению ASCO-2010 интерпретирует имеющиесясведения в том смысле, что польза от примененияИА является своеобразным «классовымэффектом». На данный момент нет никакихданных о различиях в эффективности междуимеющимися в нашем распоряжении ингибиторамиароматазы третьего поколения. По мнениюКомитета (несмотря на отсутсвие прямыхдоказательства рандомизированных исследований),у постменопаузальных больных, резистентныхк одному из ИА, но нуждающихся в гормонотерапии,может быть рекомендовано лечение другимингибитором ароматазы или тамоксифеном.

Существующие клиническиеисследования не сравнивают эффективностьингибиторов ароматазы, а оценивают лишьпервичное, последовательное или пролонгированноелечение, включающее ИА. В то же время,к настоящему времени получены результатыэффективности всех стратегий адъювантноголечения для всех коммерчески-доступныхИА третьего поколения. Комитет интерпретировалэти данные и выявил качественные сходстваИА и тамоксифена по эффективности и переносимости.Отчеты по токсичности не выявляют клиническогопревосходства какого-либо одного ингибитораароматазы над другим в отношении приверженностипациента к лечению, конституциональныхи менопаузальных симптомов, целостностикостной ткани, сердечно-сосудистой патологиии качества жизни. Пациенты могут переноситьодин ИА, лучше другого, однако нет никакихпредсказывающих маркеров, определяющихлучшую переносимость. Два исследования(МА27 и FACE) проводят прямое сравнение ИАмежду собой, однако результаты этих исследованийеще не опубликованы.

Важным аспектомадъювантной эндокринотерапии являетсяхарактер общения с пациентом влияющимна решение о схеме адъювантной эндокринотерапиии выборе агентов. Как добиться чтобыпациенты принимали рекомендованные препараты,и как сделать так, чтобы их прием проходилв течение всего назначенного времени.

Пациенты должныбыть проинформированы о факторах рискарецидива, о развитии возможных отдаленныхмикрометастазах опухоли. Пациенты должныполучить информацию и о возможныхметодах предотвращения этих изменений(т.е. о потенциальной выгоде адъювантноголечения). Клиницисты могут оцениватьриск рецидива основываясь на таких хорошоизвестных факторах как стадия, HER2 статус,степень злокачественности. Появлениеметодик молекулярно-генетической оценки,таких как 21-генная шкала рецидива, также является дополнительным прогностическиминструментом у больных с рецептор-положительными(РЭ+) опухолями без метастазов в лимфатическихузлах (Harris и соавт., 2007; Haynes и соавт., 2008).Инструмент Adjuvant! Online так же является полезнойпрограммой для определения риска и выгоды от того или иного режима гормонотерапиив зависимости от клинико-патоморфологическихи биологических характеристик опухоли,сопутствующей патологии, возраста и видагормонотерапии (Ravdin и соавт., 2008).

Все же наблюдаетсяочень высокий уровень преждевременногоотказа от адъювантной гормонотерапии.Например среди женщин, которые началиприем тамоксифена, 30% прекращают приемпрепарата в течение 3 лет после началалечения. Исследование, включавшее 2816больных РМЖ обнаружило, что 22% женщинпрекращают прием тамоксифена в течение12 месяцев после начала лечения (Baron и соавт.,2007). В другом исследовании, включавшем392 пациента, 32% женщин прекратили приемтамоксифена в течение двух лет и 39% в течениитрех лет от начала терапии (Partridge и соавт.,2003). Сходные данные были и в исследовании,включавшем 961 больную РМЖ в возрасте 65лет и старше. 24% из них прекратили приемпрепарата после 2х лет лечения, 33% после3х лет, а в целом до 5 лет тамоксифен принималитолько 50% женщин, причем прекращение лечения не была связана с прогрессированиемзаболевания (Cowusu и соавт., 2008).

Данные, полученныепри анализе клинических испытаний(Chlebowski и соавт., 2006) и отдельных исследований(Partridge и соавт., 2008), свидетельствуют отом, что ситуацию с приемом ИА также нельзяназвать благоприятной. Врачи могут незнать об отсутствии приверженности больныхк лечению и пациенты, в свою очередь, могутне понимать опасности отказа от лечения.Пациенты верят в выгоды и возможные рискиадъювантного лечения только при постоянномих обсуждении.

Побочные эффектытак же играют важную роль в отказеот лечения. Пациенты, испытавшие побочныеэффекты, скорее откажутся от адъювантноголечения, особенно в первые 5 лет (Kahn и соавт.,2007). Среди тех, кто прекратил прием тамоксифенав первые 5 лет, 70% отказов связано с развитиемпобочных эффектов. Значительно болеевысокий риск отказа от лечения был вслучаях, когда у пациентов отмечалисьпобочные эффекты, о которых они не былипредупреждены. Отказ от приема ингибиторовароматазы в 10% случаях был связан с побочнымиэффектами со стороны опорно-двигательногоаппарата (Henry и соавт., 2008). Информацияо побочных эффектах и методах борьбыс ними, сообщаемая пациентам, увеличиваетих приверженность к продолжению лечения(Haynes и соавт., 2008).

Финансовая составляющая– другой важный фактор отсутствияприверженности к лечению (compliance). В одномиз исследований, где изучалась адъювантнаягормонотерапия тамоксифеном, отмечено,что 60% пациентов, отказавшихся от лечения,ключевым моментом обозначают финансовуюнагрузку (Owusu и соавт., 2008). Понятно, чтостоимость ИА является еще более высокойи тем самым труднопереносимой для пациентов.Врачи с нежеланием обговаривают вопросыстоимости лечения, тем самым подвергаяпациентов стрессу, когда те узнают стоимостьлечения. Заранее обсуждая стоимость гормональныхпрепаратов можно правильно подобратьстратегию лечения и обеспечить высокуюприверженность больных к адъювантномулечению. ASCO поддерживает начинания, позволяющиепациентам быть лучше осведомленнымио стоимости лечения (Meropol и соавт., 2009).

В заключение, оптимальнаяадъювантная гормонотерапия должнабыть определена с учетом риска рецидива,выгод лечения, побочных эффектов иприверженности к лечению (compliance). Врачидолжны обсуждать реальный, количественныйриск прогрессирования (рецидива) заболеванияи смерти, а так же выгоды от адъювантнойтерапии. Они так же должны обсуждатьсянаиболее частые побочные эффекты терапии,токсичность препаратов, и факторы, которыевлияют на фактическое участие больных(compliance) в предложенной программе лечения.

Различия системыздравоохранения.

Клинические рекомендацииASCO основаны на доказательной медицинеи представляют собой образец «лучшейпрактики» системы здравоохранения. Однако,существуют расовые, этнические и социально-экономическиеразличия в качестве системы здравоохранения.Представители расовых и этнических меньшинств,а так же малообеспеченные пациенты могутиметь более широкий спектр сопутсвующейпатологии. Эти пациенты могут быть незастрахованы, а так же страховка можетне покрывать части расходов, в связи сэтим больные могут недополучать полноценнуюмедицинскую помощь, или качество оказываемоймедицинской помощи может быть низкой(Mead и соавт., 2008).

В клинических исследованияхпредставительство расовых меньшинствнезначительно. Однако, к настоящему временинет никаких доказательств существованияотличий между представителями белойи черной расы в эффективности адъювантнойгормонотерапии тамоксифеном. Некоторыеисследователи сообщают о том, что женщины,принадлежащие к группам меньшинств, вменьшей степени придерживаются рекомендованнойадъювантной терапии. В одном из исследованийсообщается о том, что 71% латиноамериканскогонаселения, 75% черного населения придерживалисьрекомендованного адъювантного лечения,по сравнению с 85% белого населения.

В одном из исследований представители небелой расы чаще прекращалиадъювантную гормонотерапию. В другихисследованиях, в которых рассматриваласьприверженность к лечению были полученыпротиворечивые результаты. В то же времяпо программе Medicaid сообщается о сходномучастии в программах лечения мало обеспеченногонаселения (Kimmick и соавт., 2009). 80% пациентов,начавших адъювантную эндокринотерапиюпринимали ее более 1 года. В практическихрекомендациях должна учитываться разницав качестве медицинской помощи.

Заключение и будущиенаправления.

Включение ингибиторовароматазы в схемы адъювантного леченияувеличивает показатели безрецидивнойвыживаемости у постменопаузальных больныхс рецептор-положительным (РЭ+) РМЖ по сравнениюс тамоксифеном. Поэтому ASCO-2010 рекомендуетиспользование ингибиторов ароматазылибо в качестве монотерапии, либо припоследовательном или «пролонгированном»(extended) применении после тамоксифена. Оптимальнаяпродолжительность терапии ингибиторамиароматазы остается неясной, так же остаетсянеясным вопрос имеет ли преимуществопоследовательное назначение тамоксифенаи ингибиторов ароматазы перед монотерапиейингибиторами ароматазы. Были выявленыразличия в профиле побочных явлений,что рекомендуется учитывать при выбореоптимальной лечебной тактики для конкретногопациента

В вопросе адъювантнойгормонотерапии у постменопаузальныхбольных остается ряд неясностей. Комитетвыделил следующие клинические значимыемоменты, которые требуют дальнейшегорассмотрения для улучшения клиническихрекомендаций.

  • Необходимость более длительного наблюдения за пациентами получающими лечение ИА, для точного определения вклада ИА в выживаемость и качество жизни.

  • Прямое сравнение различных ингибиторов ароматазы.

  • Определение оптимальных режимов гормонотерапии (продолжительности, последовательности и сроков окончания терапии).

  • Отсроченные побочные эффекты ИА

  • Стратегии улучшения приверженности к лечению (участия в программах лечения) и устранения ошибок в планировании лечения.

  • Действия, позволяющие минимизировать побочные эффекты у пациентов, получающих адъювантную гормонотерапию.

  • Общая сравнительная оценка режимов адъювантной терапии с учетом эффективности, токсичности и стоимости лечения.

  • Определение молекулярно-генетических биомаркеров для выбора оптимальной стратегии гормонотерапии и определения риска при РЭ-положительном РМЖ у постменопаузальных больных

  • Определение предсказывающих факторов и маркеров поздних рецидивов (спустя 5-10 лет) для назначения пролонгированное адъювантной терапии

  • Анализ роли метаболизма препаратов и фармакогенетики, как предсказателя выгоды той или иной схемы адъювантной терапии.

  • Разработка новых антиэстрогенов или других агентов для снижения риска рецидива и улучшения эффективности эндокринотерапии

  • Определение роли терапии ИА и овариальной супрессии среди женщин, находящихся в пременопаузе на момент установки диагноза.

Комитет по обновлениюпредполагает, что результаты проспективныхрандомизированных исследований, продолжающихсякоррелятивных исследований, долгосрочныерезультаты наблюдения основных исследованийадъювантной терапии, и других небольшихисследований позволит в будущем сновапроизвести усовершенствование рекомендацийпо адъювантной терапии.

Клиническое испытание

Безрецидивная выживаемость

Рак противоположной молочной железы

Общая выживаемость

Наиболее часто используемые ингибиторы CYP2D6

Стоимость терапии

Списоклитературы

1. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology technology assessmenton the use of aromatase inhibitors as adjuvanttherapy for women with hormone receptor-positivebreast cancer: Status report 2002. J Clin Oncol20:3317-3327, 2002

2. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology technology assessmenton the use of aromatase inhibitors as adjuvanttherapy for postmenopausal women with hormonereceptor-positive breast cancer: Status report 2004.J Clin Oncol 23:619-629, 2005

3. Eisen A, Trudeau M, Shelley W, et al: Aromataseinhibitors in adjuvant therapy for hormonereceptor positive breast cancer: A systematic review.Cancer Treat Rev 34:157-174, 2008

4. Hind D, Ward S, De Nigris E, et al: Hormonaltherapies for early breast cancer: Systematic reviewand economic evaluation. Health Technol Assess11:iii-iv, ix-xi, 1-134, 2007

5. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, et al: ATAC: 100 month median follow-up (FU) shows continuedsuperior efficacy and no excess fracture risk for anastrozole (A) compared with tamoxifen (T) aftertreatment completion. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio,TX, December 13-16, 2007 (abstr 40)

6. Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronicacid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12bone-mineral density substudy. Lancet Oncol 9:840- 849, 2008

7. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausalbreast cancer. N Engl J Med 360:679-691, 2009

8. Ingle JN, Tu D, Pater JL, et al: Intent-to-treat analysis of the placebo-controlled trial of letrozolefor extended adjuvant therapy in early breast cancer: NCIC CTG MA.17. Ann Oncol 19:877-882,2008

9. Jakesz R, Gnant M, Griel R, et al: Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy in postmenopausalwomen with hormone-responsive early breast cancer: Updated data from the Austrianbreast and colorectal cancer study group trial 8. Presented at the 31st Annual San Antonio BreastCancer Symposium, San Antonio, TX, December 10-14, 2008 (abstr 14)

10. Jones SE, Cantrell J, Vukelja S, et al: Comparison of menopausal symptoms during the firstyear of adjuvant therapy with either exemestane or tamoxifen in early breast cancer: Report of a TamoxifenExemestane Adjuvant Multicenter trial substudy. J Clin Oncol 25:4765-4771, 2007

11. Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al: Results of the first planned analysis of TEAM (tamoxifenexemestane adjuvant multinational) prospective randomized phase III trial in hormonesensitive postmenopausal early breast cancer. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast CancerSymposium, San Antonio, TX, December 10-14, 2008 (abstr 15)

12. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al: Improved overall survival in postmenopausalwomen with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen comparedwith continued tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol 25:2664-2670, 2007

13. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al: Benefit from exemestane as extended adjuvanttherapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: Intention-to-treat analysis of the National SurgicalAdjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26:1965-1971, 2008

14. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al: Predictors of early relapse in postmenopausalwomen with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 18:859-867,2007

15.Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, et al: Letrozole therapy alone or insequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 361:766-776, 2009

16. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, et al: Adjuvant letrozole versus tamoxifen accordingto centrally-assessed ERBB2 status for postmenopausal women with endocrine-responsive earlybreast cancer: Supplementary results from the BIG 1-98 randomised trial. Lancet Oncol 9:23-28, 2008

17. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al: Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: Results from Breast International Group Trial 1-98comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol 26:5569-5575, 2008

18. Aydiner A, Tas F: Meta-analysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adjuvanttreatment of postmenopausal women with early breast cancer. Trials 9:47, 2008

19. Cuppone F, Bria E, Verma S, et al: Do adjuvant aromatase inhibitors increase the cardiovascularrisk in postmenopausal women with early breast cancer? Meta-analysis of randomized trials. Cancer112:260-267, 2008

20. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al: Disease related outcome with long term follow-up:An updated analysis of the Intergroup Exemestane Study (IES). Presented at the 32nd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9-13, 2009

21. Rea D, Hasenburg A, Seynaeve C, et al: Five years of exemestane as initial therapy compared to5 years of tamoxifen followed by exemestane: The TEAM Trial, a prospective, randomized, phase III trialin postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer. Presented at the 32nd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9-13, 2009

22. Dowsett M, Cuzick J, Ingle JN, et al: Metaanalysis of breast cancer outcomes in adjuvant trialsof aromatase inhibitors versus tamoxifen J Clin Oncol 28:509-518, 2010

23. Paik S, Shak S, Tang G, et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,node-negative breast cancer. N Engl J Med 351: 2817-2826, 2004

24. Viale G, Regan MM, Dell’Orto P, et al: Central review of ER, PgR and HER2 in BIG 1-98evaluating letrozole vs letrozole followed by tamoxifen vs tamoxifen followed by letrozole as adjuvantendocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. CancerRes Treat 69:504s, 2009 (suppl; abstr 76)

25. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al:Association between CYP2D6 polymorphisms andoutcomes among women with early stage breastcancer treated with tamoxifen. JAMA 302:1429-1436, 2009

26. Cella D, Fallowfield L, Barker P, et al: Qualityof life of postmenopausal women in the ATAC(“Arimidex”, tamoxifen, alone or in combination) trialafter completion of 5 years’ adjuvant treatment forearly breast cancer. Breast Cancer Res Treat 100:273-284, 2006

27. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al: Qualityof life of postmenopausal women in the Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) AdjuvantBreast Cancer Trial. J Clin Oncol 22:4261-4271,2004

28. Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al:Quality of life in the intergroup exemestane study: Arandomized trial of exemestane versus continuedtamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in postmenopausalwomen with primary breast cancer.J Clin Oncol 24:910-917, 2006

29. Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N, et al:Effective inhibition of aromatase inhibitor-associatedbone loss by zoledronic acid in postmenopausalwomen with early breast cancer receiving adjuvantletrozole: ZO-FAST Study results. Cancer 112:1001-1010, 2008

30. Burstein HJ, Winer EP: Aromatase inhibitorsand arthralgias: A new frontier in symptom managementfor breast cancer survivors. J Clin Oncol 25:3797-3799, 2007

31. Henry NL, Giles JT, Ang D, et al: Prospectivecharacterization of musculoskeletal symptoms inearly stage breast cancer patients treated with aromataseinhibitors. Breast Cancer Res Treat 111:365-372, 2008

32. Sestak I, Sapunar F, Cuzick J: Aromataseinhibitor-induced carpal tunnel syndrome: Resultsfrom the ATAC trial. J Clin Oncol 27:4961-4965,2009

33. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Outcomesof women who were premenopausal atdiagnosis of early stage breast cancer in the NCICCTG MA.17 trial. Cancer Res Treat 69:487s, 2009(suppl; abstr 13)

34. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology 2007 update ofrecommendations for the use of tumor markers inbreast cancer. J Clin Oncol 25:5287-5312, 2007

35. Haynes RB, Ackloo E, Sahota N, et al: Interventionsfor enhancing medication adherence. CochraneDatabase Syst Rev 2: CD000011, 2008

36. Adjuvant! Online. http://www.adjuvantonline.com

37. Ravdin PM: A computer program to assist inmaking breast cancer adjuvant therapy decisions.Semin Oncol 23:43-50, 1996 (suppl 1)

38. Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al: Earlydiscontinuation of tamoxifen: A lesson for oncologists.Cancer 109:832-839, 2007

39. Partridge AH, Wang PS, Winer EP, et al:Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy inwomen with primary breast cancer. J Clin Oncol21:602-606, 2003

40. Owusu C, Buist DS, Field TS, et al: Predictorsof tamoxifen discontinuation among olderwomen with estrogen receptor-positive breast cancer.J Clin Oncol 26:549-555, 2008

41. Chlebowski RT, Geller ML: Adherence toendocrine therapy for breast cancer. Oncology 71:1-9, 2006

42. Partridge AH, LaFountain A, Mayer E, et al:Adherence to initial adjuvant anastrozole therapyamong women with early-stage breast cancer. J ClinOncol 26:556-562, 2008

43. Kahn KL, Schneider EC, Malin JL, et al:Patient centered experiences in breast cancer: Predictinglong-term adherence to tamoxifen use. MedCare 45:431-439, 2007

44. Meropol NJ, Schrag D, Smith TJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology guidance statement:The cost of cancer care. J Clin Oncol 27:3868-3874, 2009

45. Mead H, Cartwright-Smith L, Jones K, et al:Racial and Ethnic Disparities in U.S. Health Care: AChartbook. New York, NY, The CommonwealthFund, 2008

46. Kimmick G, Anderson R, Camacho F, et al:Adjuvant hormonal therapy use among insured, lowincomewomen with breast cancer. J Clin Oncol27:3445-3451, 2009

Смотрите также