Вход в личный кабинет
Специалисту
Поиск

Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы

20.10.2016

Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы

В.Ф. Семиглазов1, В.В. Семиглазов2, Р.М. Палтуев1, Г.А. Дашян1, А.Г. Манихас3, К.Д. Пеньков1, Т.Ю. Семиглазова1, Т.Т. Табагуа1, А.Г. Васильев1, В.В. Королькова1, П.В. Криворотько1, И.В. Никитина1

1 ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург
2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
3ГУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", Санкт-Петербург

Резюме. Терапия рака молочной железы в 2010 г диктовалась основополагающей биологией опухоли, оцениваемой статусом гормональных рецепторов, экспрессией HER2 и нарастающим молекулярным типированием, служащими как предсказывающими так и прогностическими маркерами исхода. Эти биооценки дополняют традиционное стадирование в определении риска рецидива заболевания, и все чаще усиливают информацию о стадии как когда то единственной детерминанте планирования лечения. Маленькие опухоли с признаками высокого риска рецидива нуждаются в агрессивной адъювантной терапии, в то время как опухоли более высоких стадий с благоприятными биологическими характеристиками могут не нуждаться в такой терапии. Важные проспективные клинические испытания, интегрирующие классические и новые маркеры риска, выполняются сейчас для лучшего выбора индивидуализированного лечения больных ранним (операбельным) раком молочной железы (РМЖ).

Ключевые слова: рак молочной железы, прогностические и предсказывающие признаки

К настоящему времени всесторонне оценены и определены клинические подгруппы, отличающиеся по клиническому течению и ответу на лечение. Эти подгруппы могут быть охарактеризованы с помощью высокотехнологичной молекулярной технологии, что обеспечивает углубленное проникновение в сущность генетических отличий различных подтипов РМЖ(1). С клинической точки зрения важнейшие биологические отличия между различными подтипами РМЖ отражает экспрессия канонических биомаркеров (рецепторов эстрогенов [РЭ], прогестерона[РП], HER2), облегчающих выбор адъювантного лечения и терапии метастатических РМЖ. В целом, больные с опухолями, экспрессирующими РЭ и РП, являются кандидатами для антиэстрогенной терапии, в то время как больные в опухолями , экспрессирующими HER2, являются кандидатами для анти-HER2-терапии. Больные с опухолями не экспрессирующими указанные три маркера – так называемые “трижды –негативные” или базально-подобные РМЖ, являются кандидатами для химиотерапии.

Становится все более ясным , что польза адъювантной терапии зависит прежде всего от биологии опухоли. Так, опухоли с высокими уровнями экспрессии РЭ и РП и не экспрессирующие HER2, как правило имеют низкую гистологическую степень злокачественности и низкую степень клеточной пролиферации, а по результатам мультигенного анализа характеризуются низкой шкалой рецидива. Ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что больные с такими опухолями не имеют существенной пользы от адъювантной цитотоксической химиотерапии, применявшейся дополнительно к эндокринотерапии (1,2,3). В противоположность этому, опухоли не экспрессирующие гормональные рецепторы, или с низкими уровнями РЭ и РП, но высоко экспрессирующие HER2, с высокой степенью злокачественности и пролиферации, высокой шкалой риска рецидива как правило резистентны к эндокринотерапии, но чувствительны к химиотерапии, а при HER2-позитивных опухолях – к адъювантной терапии трастузумабом. Анализ эффективности адъювантной эндокринотерапии и химиотерапии подтверждает мнение о том, что, когда роль одной из них увеличивается ,роль другой в такой же степени снижается. Недавние клинические испытания показали, что назначение адъювантной эндокринотерапии и химиотерапии должно основываться как на биологических характеристиках опухоли так и ее патоморфологических признаках (табл.1).

Эти персонализированные рекомендации ASCO-2010 в значительной степени отражают указания St.Gallen-2009 (2) и NCCN (4), касающиеся адъювантой терапии ранних (операбельных) форм РМЖ. Полученная в последнее время информация о профиле генной экспрессии, характеризующая ответ опухоли на терапию и прогноз заболевания, явно усилили наметившуюся тенденцию индивидуализации планирования и проведения адъювантного лечения. Выбор адекватного системного лечения особенно сложен и важен у больных с промежуточным риском по генетической шкале рисков, когда приходится решать какие больные выиграют от адъювантной химиотерапии, а какие – нет.

МИНИМАЛЬНЫЕ HER2-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

Внедрение маммографического скрининга привело к увеличению удельного веса больных РМЖ ранних стадий (5,6). Американское противоракоое общество (ACS) сообщает, что с 1988 г по 2000г частота опухолей менее 2 см в диаметре увеличивалась на 2% ежегодно (7). В целом, больные с опухолями T1N0M0 имеют хороший прогноз, и , судя по некотооым публикациям показатели 5-летней безрецидивной выживамости превышают 90% (7-10).

В соответствии с совместными рекомендациями ASCO и Коллегии американских патологов (ASCO/CAP) все инвазивные РМЖ ,включая минимальные опухоли, должны быть исследованы на HER2- позитивность (11). Позитивным результатом (HER2+) считается иммуно-гистохимическое окрашивание более 30% инвазивных опухолевых клеток или положительный FISH тест (флюоресцентная in situ гибридизация более шести копий на ядро опухолевой клетки). Все имеющиеся данные о значении экспрессии HER2 при ранних стадиях РМЖ были получены по различным (не стандартизованным) методикам определения статуса HER2.

Трастузумаб улучшает безрецидивную и общую выживаемость (БРВ и ОВ) когда назначается вместе с адъювантной химиотерапией при ранних (операбельных) формах РМЖ (12-16). Недавний мета-анализ показал достоверное снижение показателей смертности, местного рецидивирования и отдаленного метастазирования в группе больных, получавших трастузумаб в сравнении с больными , подвергавшимися одной химиотерапии (17). Однако пока имеется весьма ограниченный опыт такого лечени больных с HER2-положительными минимальными опухолями (менее 1 см; T1a-bN0M0), поскольку больные с такими опухолями как правило не включаются в крупные клинические испытания адъювантного лечения.

РИСК РЕЦИДИВА ПРИ МИНИМАЛЬНЫХ HER2-положительных РМЖ БЕЗ МЕТАСТАЗОВ В ЛИМФОУЗЛАХ.

В таблице 2 кратко представлены результаты серии ретроспективных исследований, оценивающих этот риск. Black c coaвт.(18) оценили данные на 164 больных с HER2-позитивным РМЖ, 134 из которых имели опухоли Т1. При среднем периоде наблюдения 67 месяцев 5-летняя БРВ в группе больных рТ1а-b равнялась 90,5%.Очень схожие показатели наблюдались при опухолях рТ1с (89,5%). В популяционном исследовании Финского Ракового Регистра были оценены прогностические факторы у больных РМЖ категории Т1. Из 852 больных с первичным РМЖ Т1N0M0 49 (6%) больных имели опухоль рТа, 264 (31%)больных –рТ1b, и 539 (63%) больных имели опухоль категории рТ1с. При периоде наблюдения 9,5 лет повышенная экспрессияHER2 ассоцировалась с плохим прогнозом (пропорциональный риск [HR ] равнялся 2,56) (19).

При подгрупповом анализе больные с опухолями 0,6-1 см и повышенной экпрессией HER2 имели более высокий риск рецидива заболевания чем больные без сверхэкспресси HER2 (9-летняя безметаститическая выживаемость равнялась 67% в сравнении с 95%; р=0,003).Подобным же образом Tovey c cоавт.(20) исследовали влияние сверхэкспрессии HER2 на выживаемость в когорте больных низкой степени злокачественности без метастазов в лимфатических узлах (pT1N0). Они включили в анализ 362 больных, 78% из которых имели положительные рецепторы стероидных гормонов (РЭ+ и/или РП+) и 6,9% больных - HER2-позитивные опухоли. 60% больных с HER2-позитивными опухолями имели также положительные гормональные рецепторы. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 68% у больных с HER2-позитивным заболеванием и 96% у больных без сверхэкспрессии HER2 (р=0.001). Эти результаты оставались значимыми в мультивариантной модели Сох’а, включая степень злокачественности, размер опухоли, возраст пациента, гормонально-рецепторный статус и режимы химиотерапевтического лечения. Chia с соавт.(21) изучил данные на 2026 больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (pN0). У 206 больных (10,2%) оказались HER2-позитивные опухоли. При мультивариантной анализе, включавшем всех больных в когорте, сверхэкспрессия HER2 оказалась независимым прогностическим фактором рецидива заболевания (odd ratio 2.03, p=0.003). В пределах когорты больных РМЖ 1-й стадии (T1N0M0), включавшей 1245 пациентов показатель 10-летней безрецидивной выживаемости был хуже при HER2 –позитивных опухолях (81.8% против 90.1%), хотя отличия не достигали достоверного значения (р=0.31). При анализе данных на 328 больных с минимальными опухолями (0.1-1 см) наблюдается тенденция к ухудшению безрецидивной выживаемости у больных с HER2-позитивным заболеванием, однако не было достоверных отличий при оценке 10-летней безметастатической выживаемости (93.3% против 94%,р=0.80). При интерпретации этих результатов важно отметить, что несмотря на большой размер когорты -только 21 больная (6,4%) с опухолями меньше 0.5 см имели HER2-позитивное заболевание. Среди пациентов с опухолями от 0.6 до 1 см, не получавших системного лечения (23 больные) наблюдалась тенденция к ухудшению 10-летней безрецидивной выживаемости при сверхэкспрессии HER2 (68.4% против 81.8%, р=0.32).

Таким образом, повышенная экспрессия HER2/neu наблюдается относительно редко (не более чем в 10% случаев) при минимальных РМЖ (pT1a-bN0M0). Но несмотря на относительно низкую частоту, опухоли с таким признаком относятся к группе высокого риска , превышающего как минимум в два раза риск рецидива, наблюдающегося при HER2-негативном РМЖ.

Подгрупповой анализ больных, получавших герцептин в клиническом испытании HERA опубликован в 2008 г (24). Из 3401 больных , избранных по рандомизации, у 1099 больных оказались опухоли без регионарных метастазов (pN0). Среди них у 60 больных опухоли были менее 1 см , у 33 больных – 1 см, а у 510 больных выявлялись опухоли от 1,1см до 2 см (pT1c). В последней группе 252 больные на основе рандомизации были включены в группу получавших лечение трастузумабом (после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии), а 258 больных были включены в группу наблюдения (одна адъювантная химиотерапия). 3-х летняя безрецидивная выживаемость оказалась равной 91.3% в группе, получавших трастузумаб, и 86.7% - в группе наблюдения (HR, 0.53).

Эти данные свидетельствуют о том, что польза трастузумаба очевидна даже в этой прогностически благоприятной группе. Однако необходимо более тщательно исследовать эффект адъювантного применения трастузумаба у больных минимальнгагым РМЖ. При этом надо иметь в виду, что с разработкой более совершенной диагностической техники и все более широким внедрением скрининга число больных с минимальными опухолями увеличится, среди которых пациенты с HER2-позитивным РМЖ будут представлять группу высокого риска рецидива, нуждающуюся в анти-HER2 таргетной терапии.

МОГУТ ЛИ БОЛЬНЫЕ РМЖ С МЕТАСТАЗАМИ В РЕГИОНАРНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ ИЗБЕЖАТЬ ПРОВЕДЕНИЕ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ?

В ряде руководств и национальных указаний признается возможным отказаться от химиотерапии у некоторых больных РМЖ с регионарными метастазами. Хотя в амеранских рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) указывается, что больные РМЖ с положительными гормональными рецепторами (РЭ+ и/или ПР+) при наличии метастазов в лимфоузлы должны получать адъювантную химиотерапию, предваряя эндокринотерапию, Эксперты ASCO-2010 ((Howell и др., 35)полагают, что польза химиотерапии может быть миимальной и, что решение о дополнении химиотерапии к эндокринотерапии должно быть индивидуализированным, особенно у больных с благоприятным прогнозом и у женщин старше 60 лет . Рекомендации St.Gallen , опубликованные в 2009 г., как результат консенсуса Панели экспертов, также указывают на то, что решение о дополнительном использовании химиотерапии у женщин с РЭ+ опухолями не абсолютно. В рекомендациях подчеркивается, что химио-эндокринотерапия должна рассматриваться как вариант адъювантного лечения при опухолях с низкой экспрессией РЭ/ПР, 3-й степени злокачественности, выраженной инвазии лифатических и кровеносных сосудов, наличии регионарных метастазов в 4 и более лимфатических узлах, высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, размере опухоли более 5 см в диаметре, высокой шкале риска при мультигенном анализе (Oncotype, MammaPrint). В рекомендациях указывается, что больные РМЖ могут получать одну адъювантную эндокринотерапию (без химиотерапии) в тех случаях, когда имеется высокий уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР+/ПР+), 1-я степень злокачественности, низкая пролиферативная активность опухолевых клеток, одиночное регионарное метастазирование (метастазы не более, чем в 3 лимфоузлах), отсутствие или минимальная инвазия лимфатических или кровеносных сосудов, размер опухоли 2 см и меньше, низкая шкала риска рецидива при мультигенном анализе.

Однако между этими крайними прогностическими группами больных ( высокого и низкого риска рецидива) имеются опухоли с промежуточным уровнем рецепторов эстрогенов и прогестерона, наличием метастазов в 1-3 лимфоузлах, промежуточным уровнем пролиферации и т.д., когда конкретных указаний о назначении адъювантной химиотерапии нет в обеих рекомендаций - NCCN и St.Gallen.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ, КОТОРЫЕ МОГУТ ПОВЛИЯТЬ НА ПЛАНИРОВАНИЕ И ВЫБОР АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Оксфордский мета-анализ и общий обзор группы EBCTCG (27) показывает, что химиотерапия должна добавляться к эндокринотерапии при РЭ-положительном РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы. В группе женщин 50 – 69 лет, где химиотерапия в большинстве случаев не вызывает «эндокринные» эффекты , в частности – овариальную супрессию, назначение ее вместе с тамоксифеном в сравнении с одним тамоксифеном при РЭ+ опухолях приводит к достоверному снижению частоты рецидива заболевания на 15% к 5-ти годам наблюдения (р=0.04). Однако, представляется важным отметить то, что величина этой пользы заметно меньше, чем при РЭ-негативных РМЖ с регионарными метастазами после одной химиотерапии (сокращение риска рецидива на 25%, р=0.06). Эти данные группы EBCTCG оказались среди первых доказательств того, что РЭ-позитивные опухоли могут быть не столь чувствительными к адъювантной химиотерапии в отличие от РЭ-негативных опухолей.

Отличия чувствительности к химиотерапии между РЭ-положительными и РЭ-негативными опухолями подтверждаются данными трех рандомизированных клинических испытаний группы SWOG (США), проведенных с 1985 г по 2006 г (28). У больных с рецептор-отрицательными (РЭ-) опухолями наблюдалось улучшение показателей безрецидивной выживаемости благодаря адъювантной химиотерапии по схеме FAC. У больных же с рецептор-положительными опухолями (РЭ+) не наблюдалось достоверного увеличения показателей выживаемости при сравнении групп больных, получавших химиотерапию по схеме FAC низкими дозами и групп больных, получавших интенсивную химиотерапию большей «плотности». В последнем клиническом испытании SWOG-9741, в котором сравнивалась эффективность адъювантной химиотерапии по схеме FAC в стандартных дозах с последующим лечением тамоксифеном против одного тамоксифена, все же выявлено достоверное увеличения показателя безрецидивной выживаемости на 24% (р=0.002) в группе комбинированного лечения (химиотерапия+тамоксифен), но только у пациентов особенно высокого риска (метастазы в 4-х и более лимфатических узлах). Не было отмечено достоверных отличий от добавления химиотерапии к эндокринотерапии при РЭ+ опухолях при небольшом числе регионарных метастазов( в 3-х и менее лимфоузлах) (29).

Таким образом, гормоночувствительные (РЭ+) опухоли даже с регионарными метастазами в целом менее чувствительны к цитотоксической химиотерапии в отличие от РЭ-отрицательных опухолей. А у больных с ограниченным числом (1- 3) вовлеченных лимфоузлов с РЭ+ опухолями может вообще не быть какой –либо пользы от добавления химиотерапии к эндокринотерапии.

ВЛИЯЕТ ЛИ ГЕННЫЙ ПРОФИЛЬ НА ВЫБОР ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ?

Данные рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о том, что некоторые рецептор-положительные (РЭ+) опухоли могут варьировать в их чувствитедьности к химиотерапии, что оговаривается в рекомендациях NCCN и St.Gallen (2,4). Возникает вопрос, способна ли помочь оценка генного профиля опухоли предсказать ее чувствительность к цитотоксической химиотерапии при РЭ+ РМЖ с метастазами в лимфоузлах. Разработано несколько методик генного профилирования, включая 70-генную сигнатуру (Mamma-Print), шкалу рецидивов (Oncotype DX ), 76-генную (Роттердамслую) сигнатуру,сигнатуру геномного градирования, сигнатуру раневого ответа, сигнатуру гена инвазивности (1). Goldstein с соавт.(30) применили 21-генную методику оценки Oncotype DX у 465 больных в клиническом испытании ECOG-2197, сравнивающим эффективность двух режимов химиотерапии –АС (адриамицин+циклофосфамид) и АТ (адриамицин+таксотер). При опухолях с одиночными регионарными метастазами (не более чем в 3 лимфоузлах) и низкой шкалой риска (менее 18) по Oncotype DX за 5 лет наблюдения достоверно реже возникали местные рецидивы и отдаленные метастазы, чем при такой же стадии рака, но более высоком значении шкалы риска. Эти результаты подтверждаются в уже упоминавшемся клиническом испытании SWOG-8814. В этом исследовании, включавшем 367 пациентов с РЭ+ опухолями, добавление химиотерапии по схеме FAC к гормонотерапии тамоксифеном улучшало отдаленные результаты (показатели безрецидивной и общей выживаемости) только при высоком значении шкалы риска рецидива (более 30 по Oncotype DX), но не было преимуществ от применения химиотерапии при промежуточном или низком значении шкалы риска рецидивов (31). При сравнении эффективности такого же лечения в двух группах больных –с одиночными регионарными метастазами (1 – 3 лимфоузла) и множественными метастазами (4 и более метастатических лимфоузла) не было выявлено каких-либо преимуществ от применения химиотерапии в обеих группах при значениях шкалы рецидивов ниже 30 (т.е. при промежуточном и низком риске рецидивов). Таким образом, можно полагать, что генетическая шкала риска рецидива может быть полезной при планировании лечения больных РМЖ не только ранних стадий, но и при наличии метастазов опухоли в 4-х и более регионарных лимфоузла. Хотя этот вывод еще предстоить подтвердить и других, проводящихся в настоящее время клинических испытаниях адъювантного системного лечения. Кроме того, при планировании лечения очень важно использвать и иммуногистохимические характеристики опухоли: экспрессию рецепторов стероидных гормонов, HER2 и изучение пролиферативности активности (Ki-67), дополняющие сведения по Oncotype DX (32). Исследователи в Нидерландском онкологическом институте разработали 70-генную сигнатуру (MammaPrint), которая также дает важную прогностическую информацию. В недавнем анализе 241 опухоли с 1 – 3 метастатическими лимфоузлами, 77% из которых были РЭ-положительными ,подтвердились высокие показатели 10-летней безрецидивной выживаемости у больных с хорошим (по MammaPrint) прогнозом, достигавшие 96%, и достоверно более низкий показатель (76%) у больных с плохим прогнозом. Эти данные подтверждают вывод о том, что при РЭ+опухолях и наличии метастазов в 1 – 3 лимфоузлах имеются подгруппы с хорошим многолетним прогнозом, не нуждающиеся в проведении химиотерапии добавочно к эндокринотерапии (33).

НОВЫЕ ИСПЫТАНИЯ АДЪЮВАНТНОГО СИСТЕМНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Хотя молекулярно-генетические ретроспективные исследования представляются весьма привлекательными с той точки зрения, что можно определить подгруппы больных с регионарными метастазами (pN+), не нуждающихся в адъювантной химиотерапии, все же ни в одном них не изучался этот вопрос проспективно. Однако уже сейчас на основании ретроспективных исследований и одиночных нерандомизированных испытаний сформировалось определенное мнение о том, что имеются группы больных РМЖ очень низкого риска рецидива, имеющие минимальные выгоды от химиотерапии, и группы очень высокого риска определенно нуждающиеся в адъювантной химиотерапии. Сейчас, с практической точки зрения, главный вопрос заключается в том, какое лечение проводить в группе больных РМЖ промежуточного риска?

Два испытания призваны ответить на этот вопрос. Многоцентровое испытание TAILOR (Trial assigning individualized option for treatment) проводится в США. В исследование включаются больных РМЖ с регионарными метастазами (pN+), с рецептор-положительными (РЭ+/ПР+) и HER2-негативными опухолями, входящими в промежуточную группу риска по OncoType DX (шкала риска от11 до 25), составляющую около 44% от всей популяции больных (1, 3). На рандомизированной основе больным рекомендуется или одна эндокринотерапия или химиоэндокринотерапия. Основной целью исследования является изучение показателей безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах. Рабочая гипотеза поекта заключается в том, что одна эндокринотерапия будет не хуже чем химио-эндокринотерапия в промежуточной прогностической группе.

Второе исследование, проводимое в Европе и названное MINDACT (Microarray in node-negative disease may avoid chemotherapy), использует 70-генную сигнатуру MammaPrint и сравнивает ее с известной больше в США оценкой Adjuvant!Online у больных с РЭ-положительным РМЖ с одиночными регионарными метастазами и или без метастазов в лимфоузлах (pN0-1), (34). Назначается одна адъювантная эндокринотерапия у больных с конкордантными (совпадающими) признаками низкого риска рецидива по обоим методикам. Химиотерапия назначается в тех случаях, когда оба метода показывают высокий риск рецидива. И , наконец, у больных с дискордантными (несовпадающими) оценками величины риск рецидива заболевания на рандомизированной основе назначается и сравнивается эндокринотерапия с химиотерапией. Главной целью исследования является изучение показателей безметастатической выживаемости в четырех сравниваемых группах. Рабочая гипотеза проекта заключается в исследовании того , не является ли определение величины риска рецидива по MammaPrint более точным чем методика Adjuvant!Online.

Индивидуализированное (tailored) адъювантное лечение HER 2 – негативного рака молочной железы ASCO-2010

Ретроспективные исследования, включающие больных минимальным РМЖ (р Т1 а-b NOMO) с высокой экспрессией HER 2

Литература

1. Sotoriou C, Puzlai L. Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med. 2009;360:790-800.

2. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol. 2009;20:1319-1329.

3 Sparano JA, Paik S. Development of the 21-gene assay and its applica¬tion in clinical practice and clinical trials J Clin Oncol. 2008;26:721-728.

4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN: Clinical practice guidelines in oncology 2010, www.nccn.org.

5. Fracheboud J, Otto SJ, van Dijck JA, et al. Decreased rates of advanced breast cancer due to mammography screening in The Netherlands. Br J Cancer. 2004;91:861-567,

6. Vacek PM, Geller BM, Weaver DL, et al. Increased mammography use and its impact on earlier breast cancer detection in Vermont, 1975-1999. Cancer. 2002;94:2160-2168.

7. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures, 2007-2008. Atlanta, GA: American Cancer Society, Inc.; 2008.

8. Chia SK. Speers CH, Bryce CJ, et al. Ten-year outcomes in a population-based cohort of node-negative, lymphatic, and vascular invasion-negative early breast cancers without adjuvant systemic therapies. J Clin Oncol. 2004;22:1630-1637.

9. Rosen PP. Groshen S, Kinne DW, et al. Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: Analysis of 767 T1NOMO/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol. 1993;11:2090-2100.

10. Stierer M, Rosen HR, Weber R, et al. Long term analysis of factors influencing the outcome in carcinoma of the breast smaller than one centi¬meter. Surg Gynecol Obslet. 1992;175:151-160.

11. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommenda¬tions for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:118-145.

12. Ravdin PM, Charmless GC. The c-erbB-2 proto-oncogene as a prognos¬tic and predictive marker in breast cancer: A paradigm for the development of other macromolecular markers—A review. Gene. 1995;159:19-27.

13. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1659-1672.

14. Romond EH, Perez КЛ. Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-poeitive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1673-1684.

15. Slamon D, Eiermann W, Robert N. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC?T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC?TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients [abstract A-52]. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14-17, 2006.

16. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med. 2006;354:809-820.

17. Viani GA, Afonao SL, Stefano EJ, et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: A meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer. 2007,7:153.

18. Black D, Younger J, Martei Y, et al. Recurrence risk in Tla-b, node-

negative, HER2 positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2006; 100(suррl 1; abstr 2037).

19. Joensuu H, Isola J, Lundin M, et al. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pTINOMO breast cancer: A nationwide population-based study. Clin Cancer Res. 2003;9:923-930.

20. Tovey SM, Brown S, Doughty JC, et al. Poor survival outcomes in HER2-poeitive breast cancer patients with low-grade, node-negative tumors. Br J Cancer. 2009;100:680-683.

21. Chia S, Norris B, Speers C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol. 2008;26:5697-6704.

22. Untch M, Gelber RD, Jackisch C, et al. Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial. Ann Oncol. 2008;19:1090-1096.

23. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges-Sauvin L, et al. Treatment of node-negative infra-centrimetric HER2+ invasive breast carcinomas: A joint AERIO/REMAGUS study. J Clin Oncol. 2009;27:(suppl; abstr 517).

24. McArthur III., Morris PG, Patil S, et al. Benefits of trastuzumab-based therapy for women with small, node-negative, HER2-positive breast cancer study rationale (abstract 228). Proc Breast Symp. 2009.

25. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival: An overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687-1717.

26. Berry DA, Cirricincione C, Henderson 1С, et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modem chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA. 2006;295:1668-1667.

27. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2009;374:2055.

28. Goldstein L, Gray R, Badve S, et al. Prognostic utility of the 21-gene assay in hormone receptor-positive operable breast cancer compared with classical clinicopathologic risk factors. J Clin Oncol. 2008;25:4063-4171.

29. Albain KS, Barlow WE, Shack S, et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: A retrospective analysis of a randomized trial. Lancet Oncol. 2010;11:55-65.

30. Cuzick J, Dowsett M. Wale С et al. Prognostic value of a combined ER, PgR Ki67, HER2 immunochemical (IHC4) score and comparison with the GHI recurrence score - results for TansATAC [abstract 74]. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14-17, 2006.

31. Mook S, Schmidt MK, Viale G et al. The 70-gene prognosis-signature predicts disease outcome in breast cancer patients with 1-3 positive lymph nodes in an independent validation study. Breast Cancer Res Treat. 2009; 116: 295-302.

32. Cardoso F, Veer L, Rutgers E et al. Clinical application of the 70-gene profile: The MINDACT Trial. J Clin Oncol. 2008;26:729-735.

Владимир Федорович Семиглазов - член-корр. РАМН, профессор, руководитель хирургического отдела и отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России ,ssemiglazov@mail.ru

Владислав Владимирович Семиглазов - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой онкологии СПГМУ им. академика И.П. Павлова.ssemiglazov@mail.ru

Руслан Маликович Палтуев - к.м.н., научный сотрудник отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России, paltuev@mail.ru"> paltuev@mail.ru

Гарик Альбертович Дашян - к.м.н., старший научный сотрудник отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России, dgarik@mail.ru

Алексей Георгиевич Манихас – к.м.н., заведующий онкологическим отделением №1 СПБ ГУЗ Городской Клинический Онкологический Диспансер Санкт-Петербург (812) 234-68-94

Константин Дмитриевич Пеньков – клинический ординатор отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Татьяна Юрьевна Семиглазова - старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Тенгиз Тенгизович Табагуа – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Александр Геннадьевич Васильев – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Вера Витальевна Коларькова – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Петр Владимирович Криворотько – к.м.н., начальник медицинской части ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Ирина Владимировна Никитина – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России

Смотрите также