Рандомизированное кооперированное исследование 3 фазы эффективности локальной терапии при метахронном олигометастатическом раке молочной железы

Обоснование исследования.

Рак молочной железы, по-прежнему, является одной из главных проблем клинической онкологии в связи с тем, что частота этого заболевания остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин по всему миру. Несколько десятилетий назад диагноз диссеминированного РМЖ был практически приговором, однако достижения в лечении метастатического рака молочной железы позволили существенно повлиять на течение заболевания, продлить жизнь и улучшить качество жизни больных [1]. Существует множество публикаций, доказывающих целесообразность хирургического лечения определенной части больных метастатическим РМЖ. Более 25% больных после такой терапии живут 15 лет более [2,3,4]. На сегодняшний день нет четкого представления о значимости циторедуктивных операций при диссеминированном РМЖ. Наиболее дискутабельным вопросом являются критерии отбора больных для подобного лечения ; нет четкого представления, что играет детерминирующую роль - локализация метастазов, чувствительность к системному лечению, биологические характеристики опухоли или же комбинация этих факторов.

В отношении эффективности локальных воздействий на отдаленные метастазы при РМЖ накоплен большой массив ретроспективной информации, и такой подход получил достаточно широкое распространение, однако не является стандартным и не имеет в настоящее время убедительной доказательной базы. Известно, что больные с одиночными отдаленными метастазами, получающие агрессивное комбинированное лечение, демонстрируют на удивление высокие показатели выживаемости. Многие из них после такого лечения десятилетиями живут без признаков рецидива заболевания. Термин «олигометастатическая болезнь» был впервые предложен HellmannandWeichselbaum в 1995 г. [5]. Он подразумевал клинические случаи с низким метастатическим потенциалом, когда контроль над заболеванием достигается с помощью локальных методов терапии. Это, по мнению авторов, специфическое промежуточное состояние между локальной потенциально излечимой болезнью и некурабельным метастатическим состоянием. Эрадикация отдаленных единичных метастазов, которая может быть достигнута хирургически или с помощью стереотактической аблятивной радиотерапии (САРТ)-новой технологии использования высоких прецизионных доз, подведенных прицельно к очагу- согласно этой гипотезе, может привести к значительному увеличению выживаемости и даже к излечению. САРТ – относительно новый, эффективный, неинвазивный широко применяемый альтернативный метод, который особенно актуален при олигометастатических заболеваниях.

Положительный эффект локальных терапевтических методов доказан при многих опухолях. При саркоме Ewing дополнительная лучевая терапия на метастатические очаги, в том числе тотальное облучение легких увеличивает 5-летнюю выживаемость с 20% до 40% [6]. При колоректальном раке хирургическое лечение одиночных метастазов в печени и легких достоверно улучшило отдаленные результаты, 28% больных прожили более 5 лет [7, 8]. Если раньше потенциальная курабельность определялась технической возможностью удаления опухоли, то с появлением новых методов локального воздействия, таких как стереотактическая радиотерапия, радиочастотная абляция, криотерапия, возможности значительно расширились и особенно актуальными стали вопросы отбора пациентов.

Эти биологические закономерности распространяются и на рак молочной железы. При этом необходимо сказать, что современные подходы к системному лечению, его индивидуализация существенно увеличили продолжительность жизни больных метастатическим РМЖ. Публикации по результатам длительного наблюдения в BritishColumbia (2150 больных) [9] и MDAndersonCenter (1581 случаев) [10] продемонстрировали среднюю продолжительность жизни около 22 мес., а у 16,6% больных с полным регрессом опухоли этот показатель увеличился до 41,8 мес. Существенное увеличение длительности жизни больных генерализованным РМЖ с помощью эффективного системного лечения делает вопросы локальной терапии особо актуальными.

Этот тезис подтверждают данные E.Barlett [11]. Он использовал базу данных NationalInpatientSample (США) для изучения частоты применения метастазэктомии при опухолях наиболее часто встречающихся локализаций – колоректальном раке, раке легкого, РМЖ и меланоме за период 2000-2011 гг. Именно в такой последовательности распределяется частота выполнения метастазэктомии в зависимости от локализации первичной опухоли. Частота метастазэктомии значительно возросла за указанный период при всех локализациях: в 6,8 раз при колоректальном раке, в 5,8 раз при раке легкого, в 5,5 раз при РМЖ и в 4 раза при меланоме.

Однако несмотря на отдельные обнадеживающие результаты уровень доказательности эффективности такого подхода до сих пор недостаточен и требует контролируемых исследований. С появлением САРТ появились дополнительные возможности и генерирована серия исследований эффективности локальной терапии при олигометастатическом раке. Одно из таких исследований – SABR-COMET- было начато в 2012 г. Это рандомизированное исследование 2 фазы, в котором сравнивались показатели выживаемости контрольной группы больных с олигометастазами в количестве не более 5 различных первичных опухолей и исследуемой группы, получавшей в дополнение к стандартному лечению САРТ. Результаты были опубликованы в 2019 г (12). В исследование было включено 99 больных, из них 2/3 вошло в исследуемую группу. Средний период наблюдения составил 25 мес. Средняя продолжительность жизни в исследуемой группе была значимо выше – 41 мес против 28 мес в контрольной группе (P=0.09)(при этом цифра в исследуемой группе не окончательна). Наблюдалось также удвоение периода без прогрессирования в группе САРТ – с 6 до 12 мес. (Р=0,012). Однако в исследуемой группе было зарегистрировано значительное увеличение нежелательных явлений 2 степени и выше (у 29% больных против 9%), кроме того, наблюдалось три летальных исхода, связанных с проводимым лечением, что заставляет задуматься об очень избирательном подходе к отбору пациентов. Авторы подчеркивают, что дизайн исследования предусматривал достаточно широкие границы альфа-ошибки и результаты очень приблизительные и требуют дальнейшего подтверждения в исследованиях 3 фазы. Еще один открытый вопрос относительно допустимого количества очагов поражения. Большинство больных в исследовании SABR-COMET имели 1-3 очага (94%), действительно ли такое количество является пороговым для применения локальных воздействий остается неясным. В настоящее время идет набор в следующее исследование SABR-COMET 10 (NCT03721341), в которое включаюся пациенты с количеством метастазов от 4 до 10 и результаты его ожидаются научной общественностью с большим интересом (13).

Опубликованы результаты еще двух исследований 2 фазы эффективности локальной терапии при олигометастатической болезни. Исследования Iyengaretal. (14 ) и Gomezetal. (15 ) оценивали эффект локальной терапии (хирургического метода, локальной лучевой терапии или САРТ) после системной терапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого. В обоих исследованиях зарегистрировано существенное увеличение периода без прогрессирования. В промежуточной анализе Gomez это увеличение было настолько впечатляющим, что исследование было прекращено досрочно после включения 49 больных. Исследование ORIOLEtrial (NCT02680587), представленное в 2019 на ASRO, в которое вошли 54 больных с гормонозависимым раком предстательной железы, продемонстрировало 19% случаев прогрессирования заболевания в группе САРТ против 61% в контрольной группе наблюдения (Р=0,005) (16). В этом исследовании замечено, что если хотя бы один метастатический очаг не подвергался локальной терапии,показатели выживаемости без прогрессирования были значительно хуже. Таким образом, сделан предварительный вывод о необходимости «тотальной консолидации», т.е. локального лечения всех визуализируемых метастатических очагов. Перечень продолжающихся в настоящее время исследований эффективности САРТ при олигометастатическом раке различного генеза приведен ниже.

В случае синхронной с первичной опухолью олигометастатической болезнью возникает вопрос – насколько агрессивно следует воздействовать на первичный очаг? В 2019 на ESMO были представлены результаты исследования 3 фазы терапии 126 больных олигометастатическим назофарингеальным раком. В контрольной группе проводилась только химиотерапия, в исследуемой группе после инициальной химиотерапии была проведена лучевая терапия в СОД 66-70 Гр на первичный очаг и олигометастазы (17). Исследование было досрочно прекращено после демонстрации в промежуточном анализе увеличения медианы выживаемости с 24,5 мес в контрольной группе до 40,2 мес в группе САРТ (Р=0,007). Еще одно рандомизированное исследование 3 фазы STAMPEDE (18) показало значительное увеличение выживаемости при олигометастатическом раке предстательной железы при дополнительной лучевой терапии первичной опухоли (HR 0.68, 95% CI: 0.52–0.90; P=0.007). Всегда ли надо стремиться проводить локальное лечение первичной опухоли и всех олигометастазов? На этот вопрос должны ответить проводящиеся рандомизированные исследования, включая настоящее.

Продолжающиеся рандомизированные исследования 3 фазы эффективности САРТ при олигометастатическом раке

Название исследования	Популяция больных	Метод лечения	Настоящий статус
SABR-COMET 3 NCT03862911 (19 )	Метастатичческий рак (1–3 метастаза)	Стандартная терапия vs стандарт+САРТ	Набор продолжается
SABR-COMET 10 NCT03721341 (20)	Метастатичческий рак (4-10 метастазов)	Стандартная терапия vs стандарт+САРТ	Набор продолжается
CORE NCT02759783 (21)	Рак простаты, молочной железы, немелкоклеточный рак легкого	Стандартная терапия vs стандарт+САРТ	открыто
NRG-BR002 NCT02364557 (22)	Олигометастатический рак молочной железы	Стандартная терапия vs стандарт+САРТ	Открыто
NCT02820194 (23)	Неоперабельные метастазы в печень колоректального рака	САРТ vs РЧА	Набор продолжается
STEREO-SEIN NCT02089100 (24)	Олигометастатический рак молочной железы	САРТ vs системное лечение первой линии	Набор продолжается
SARON NCT02417662 (25)	Олигометастатический немелкоклеточный рак легкого	Радикальная ЛТ (традиционная конвенционная ЛТ и САРТ) vs химиотерапия	Набор продолжается
Sindas NCT02893332 (26)	Стадия IVEGFR + немелкоклеточный рак легкого non-smallcelllungcancer	TKIvs консолидиоующая САРТ на все очаги	Набор продолжается

Проведение исследования.

Исследование международное многоцентровое под руководством Научного комитета РООМ. Исследование будет проводится с участие российских медицинских центров, а также центров за пределами РФ. Оценку соответствия центров возможности участия в исследовании, мониторинг и регистрацию серьезных побочных эффектов, сбор и анализ информации будет осуществлять Научный комитет РООМ.

Дизайн исследования.

Планируется международное кооперированное многоцентровое исследование 3 фазы . Путем рандомизации пациенту будет назначен один из двух вариантов лечения: стандартное системное лечение (группа А) против стандартное системное лечение+ аблация хирургическая или лучевая всех визуализируемых отдаленных метастазов (группа В).

Наблюдение за пациентами будет осуществляться в следующем режиме: через 3 и 6 мес. выполнение КТ грудной и брюшной полости, при необходимости дополнительно КТ очагов поражения (группа А) и остеосцинтиграфия, оценка качества жизни пациентом по шкалам, далее каждые 6 мес до прогрессирования.

Цель исследования:
сравнить эффективность предлагаемых вариантов лечения путем сравнения выживаемости без прогрессирования (основной критерий) и качества жизни пациентов

Основной критерий оценки:
Выживаемость без прогрессирования –время от выявления отдаленных метастазов до зафиксированного прогрессирования заболевания

Дополнительные критерии оценки:
- Общая выживаемость – время от выявления отдаленных метастазов до смерти от любой причины
- Качество жизни (оценка по шкале FACT-G)
- Токсичность (оценка по шкале NCI-CTC) v.4

Критерии включения:

• Диссеминированный РМЖ – диагноз подтвержден морфологически.
• Возраст 18 лет и старше
• Подписанное информированное согласие
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 мес
• Проведено ИГХ исследование ЭР, ПР, Her2 в первичной опухоли и метастазе (необходимое условие –доступность материала первичной опухоли и метастаза для оценки в центральной лаборатории); при отсутствии информации об ИГХ метастаза включение больной должно обсуждаться с координатором исследования.
• Отсутствие Her2/neu гиперэкспрессии в первичной опухоли и метастазах
• ECOG 0-2
• Не более 3 метастазов в пределах одного органа или системы , подтвержденное визуальным методом . Допустимы олигометастазы в нескольких органах ,системах при условии возможности их хирургической или лучевой аблации, суммарно не более 5
• Период от радикального удаления первичной опухоли до появления отдаленных метастазов не менее 24 мес
• Стабилизация или регресс на фоне терапии 1 линии, проводимой не менее 3 и не более 8 мес до рандомизации и возможность продолжения терапии.
• Адекватное комплексное обследование не более чем за 30 дней до рандомизации: осмотр; КТ грудной, брюшной полости, таза; при возможности ПЭТ-КТ с последующими уточняющими методами визуализации , УЗИ при наличии мягкотканных метастазов, ОСГ, при наличии показаний (симптоматика или ТН/HER2+ РМЖ) МРТ головного мозга

Критерии исключения

• Прогрессирование на фоне системной терапии 1 линии
• Невозможность локального лечения всех очагов метастазирования
• Гиперэкспрессия Her2/neu в первичной опухоли или метастазах
• Наличие в анамнезе инвазивной опухоли другой локализации при отсутствии возможности провести верификацию метастаза
• Наличие метастатического выпота в плевральной или брюшной полости, метастазы в ЦНС
• Тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие проведению запланированного лечения в полном объеме
• Беременность или лактация

Обследование и рандомизация.

Не более, чем за 30 дней перед включением в исследование пациент должен пройти полное обследование, включающее осмотр, КТ грудной, брюшной полости, таза; при возможности ПЭТ-КТ с последующими уточняющими методами визуализации , УЗИ при наличии мягкотканных метастазов, ОСГ, при необходимости КТ очагов, не вошедших в зону визуализации , при наличии показаний (симптоматика или ТН РМЖ) МРТ головного мозга. У пациентов с вертебральными или параспинальными метастазами требуется МРТ соответствующих зон.

Морфологическая верификация метастазов требуется, при невозможности необходимо обсуждение возможности включения в исследование с координатором.

После передачи всей информации о пациенте в течение 48 часов координатором исследования проводится процедура рандомизации методом блоков. Лечение соответственно группе рандомизации должно быть начато не позднее 14 календарных дней от даты рандомизации.

План лечения.

Химиотерапия не разрешена менее, чем за 3 недели до первой дозы САРТ, во время САРТ и 2 недели после. Эндокринотерапия разрешена.

Группа А.

Стандартная терапия по выбору исследователя, во время проведения которой зафиксирован регресс или стабилизация, должна быть продолжена. Паллиативная лучевая терапия разрешена – на костные очаги (8 Гр 1 фракция или 20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за десять фракций).

Группа В.

Системная противоопухолевая терапия проводится в стандартном режиме согласно лечебному плану до прогрессирования заболевания.

Хирургическая или лучевая абляция должна быть произведена не позднее 2 недель от даты рандомизации. При хирургической абляции морфологом должны быть оценены края резекции, при выявлении опухоли случай должен обсуждаться с координатором исследования.

САРТ проводится согласно современным стандартным протоколам для лечения метастазов в легкие, печень, позвоночник (46,47,48 ). Конкуррентная химиотерапия или таргетная терапия не разрешены за 4 недели до САРТ.Эндокринотерапия разрешена.

Дозы и фракционирование в зависимости от локализации очагов приведены ниже.

Локализация очага	Описание	СОД (Gy)	Количество фракций	Доза на фракцию (Gy)	Частота
Легкое	Очаг 3 см или менее окруженный паренхимой легкого	54	3	18	Каждый второй день
	Abutting chest wall or >3 cm	55	5	11	Каждый второй день
	В пределах 2 см от средостения или плечевого сплетения	60	8*	7.5	Каждый второй день
Кости	Любая кость кроме бедра	35 Gy	5	7	ежедневно
	Тело позвонка: дополнительная опция	16-20 Gy OR	1	16-20	однократно
		30 Gy	3	10	Каждый второй день
Печень	LRCP локализация: Dose is based on calculated normal tissue probability of <5%				Каждый второй день
	Другие локализации	45-60	3-8	7.5-15	Каждый второй день
Надпочечник		60 Gy	8	7.5	Каждый второй день

*If esophageal dose constraints cannot be met, 12 fractions should be used.

A Planning Target Volume (PTV) margin of 2-5 mm will be added depending on site of disease, immobilization, and institutional set-up accuracy: 2 mm margins may be used for spinal stereotactic treatments and 5 mm for other sites. Organs at risk visible in the planning CT scan will be contoured. Constraints for 1-, 3- and 5-fraction regimens are taken from Timmerman et al. 2008 [49 нов], whereas equivalent doses were calculated for other fractionation schemes.

For spinal lesions, a pre-treatment MRI is required to assess the extent of disease and position of the cord. This must be fused with the planning CT scan. A Planning Organ at Risk Volume (PRV) expansion of 2 mm will be added to the spinal cord, and dose constraints for the spinal cord apply to this PRV.

It is strongly recommended that dose constraints not be exceeded. If a dose constraint cannot be achieved due to overlap of the target with an organ at risk, the fractionation can be increased or the target coverage compromised in order to meet the constraint. It is strongly recommended that in cases where the target coverage is compromised in order to meet the constraint, the mean dose delivered to the GTV should be at least 80% of the nominal dose in Table Table1.1. All such cases of dose reduction or target coverage compromise must be approved by the local PI prior to treatment. For vertebral tumors, an adequate PRV of 2 mm must be added to the spinal cord, and the dose constraints apply to this PRV.

For lung tumors, doses are prescribed to approximately the 80% isodose line surrounding the PTV, resulting in a hotspot of 120-140%; the latter should fall within the GTV. 95% of the PTV should be covered by the prescription dose, and 99% of the PTV should be covered by 90% of the prescription dose.

For other tumor sites, doses are prescribed to approximately the 100% isodose level and 95% of the PTV should receive 95% of the prescription dose. Doses will be corrected for tissue inhomogeneity. Several non-overlapping 6/10 MV beams (on the order of 7-11 beams) or 1-2 VMAT arcs combined possibly with a few non-coplanar beams is recommended. Non-coplanar beams can be used to reduce 50% isodose volume for un-gated treatments. Coplanar beams are recommended for respiratory-gated treatment.

For lung or liver metastases, each metastasis can be treated with a separate isocenter if metastases are well-separated. Since most metastases are treated every other day (Table (Table1),1), when two metastases are treated, these can be done on alternating days to reduce the daily time required on the linear accelerator (e.g. Monday/Wed/Friday for one target, and Tues/Thurs/Mon for another). For brain metastases, all the metastases should be treated at the same time. For bone metastases, if multiple metastases can be imaged and localized at the same time, they can be treated at the same time, otherwise, they can be treated on alternate days.

The sequencing of tumor sites is at the discretion of individual physicians, but in general should begin with the brain, due to risks associated with progression, followed thereafter by liver, lung, and bonе

Режимнаблюдения

	Перед лечением
		Каждые 3 мес	Мес. 3, 6, 12, 18 и 24	Каждые 6 мес.
Анамнез и осмотр	X	X		X
Исследования перед включением в исследование(см. текст)	X
КТ грудной, брюшной полости, органов таза			X	X
ОСГ			X	X
Регистрация нежелательных явлений		X		X
FACT-G QOL заполнение	X	X		X

Обеспечение качества исследовании во всех центрах.

Все протоколы САРТ должны быть унифицированы во всех участвующих центрах. Каждый участвующий в проведении САРТ центр может выбрать, какие локализации будут подвергаться локальной терапии в этом центре.

Химиотерапия.

Не разрешается проведение химиотерапии за 4 недели до планируемой САРТ и 2 недели после ее завершения. Цитостатики, потенцирующие радиовоздействие (например, гемцитабин, адриамицин) не разрешены в течение 4 недель после завершения САРТ. Эндокринотерапия разрешена.

Follow-up

Первые 2 года после рандомизации пациенты наблюдаются каждые 3 мес, далее каждые 6 мес. Каждый визит регистрируются анамнестические данные и данные осмотра, нежелательные явления, заполняется пациентом шкала FACT-G.

КТ грудной, брюшной полости, органов таза, ОСГ выполняются через 3 мес после рандомизации, 6 мес, далее каждые 6 мес. Пациенты из группы САРТ при выявлении новых одиночных очагов направляются на САРТ или хирургическую абляцию. Любые дополнительные инструментальные или лабораторные обследования на усмотрение лечащего врача.

Оценка эффекта лечения.

Общая выживаемость измеряется как период о смерти от любой причины. Выживаемость без прогрессирования – время до прогрессирования или смерти, что случится первым. Оценка эффекта терапии по очагам будет производиться согласно международным критериям RECISTCommittee ( http://ctep.info.nih.gov/guidelines/recist.html). Сумма наибольших диаметров всех таргетных очагов будет подсчитываться при включении в исследование и будет считаться референсным значением для оценки дальнейшего объективного ответа.

Лабораторная часть исследования.

Статистические предпосылки.

Sample size

This study will employ a randomized phase II design, to conduct a preliminary and non-definitive randomized comparison between the control and experimental arms. The study will aim to detect a signal in improved overall survival that would be used to design a phase III study to definitely compare survival outcomes between the two groups. The study will therefore be designed with alpha = 0.20 and beta = 0.20 (as recommended for phase II randomized studies [ 23]). It is estimated that the median survival of the control group after randomization in this study will be 9 months.

There will be a 1:2 randomization between Arm 1 and Arm 2. In order to detect a 6-month improvement in median survival from 9 months to 15 months with SABR, a total of 93 patients (31 in Arm 1 and 62 in Arm 2) will be needed. Assuming a 5% rate of loss to follow-up, a total of 99 patients will be accrued (33 in Arm 1 and 66 in Arm 2). The study projects accrual over 48 months with 12 months of additional follow-up. Accrual targets are as follows: 20 patients in year 1, and 25-30 patients in years 2, 3, and 4.

Обработка результатов исследования.

Анализ данных будет выполняться на популяции больных intention-to-treat

Первичный критерий

Выживаемость без прогрессирования будет подсчитываться по методу theKaplan-Meier и различие будет оцениваться с использованием log-ranktest. Подгрупповой анализ планируется для группы 1-3 метастаза и более. Регрессионный многофакторный анализ по Cox планируется для определения независимых прогностических факторов.

Дополнительные критерии.

Общая выживаемость будет калькулироваться по методу Kaplan-Meier . Качество жизни каждые 6 мес будет измеряться по шкале FACT-G и сравниваться между группами с использованием критерия Стьюдента. Различия в количестве нежелательных явлений 2 степени и выше будут оцениваться с использованием критерия Фишера.

Datasafetymonitoringcommittee

TheDSMCбудет рассматривать информацию в исследовании ежегодно после начала исследования и после включения первых 50 больных с целью анализа нежелательных явлений. При наступлении нежелательного явления 3-5 степени DSMCдолжен рассмотреть случай с целью оценки возможной связи с лечением. При частоте нежелательных явлений >25% 3 степени или >5% 4 степени DSMC может рекомендовать прекращение исследования, изменения режима лечения или исключения некоторых локализаций очагов с наивысшей частотой осложнений. DSMC планирует промежуточный анализ после включения первых 50 больных, для этого будут представлены данные для каждой группы по выживаемости без прогрессирования без указания варианта лечения («слепой» анализ). DSMC будет рекомендовать прекращение исследования при выявлении различий между группами р<0,001 log-ranktest. Кроме того, если показатели выживаемости без прогрессирования в группах будут существенно отличаться от расчетных для samplesize, DSMC может рекомендовать изменение количества пациентов в группах.

Оценка присутствия ЦОК в крови до и после лечения и его влияния на ВДП (лабораторная часть)

Определение циркулирующей ДНК (ctDNA) в плазме до и после лечения и ее прогностического значения (лабораторная часть)

Статистические предпосылки.

Основной критерий – 5-летняя выживаемость

Попарное сравнение между группами

Статистическая гипотеза: 5-летняя выживаемость в группе контроля 21%, увеличение в исследуемой группе на 114% (до 45%), при удалении метастатических очагов дальнейшее увеличение на 50%

Power 0,8, alpha 0,05, beta 0,2

75 больных в каждой группе, всего 225

Аббревиатуры:

SABR, Stereotactic ablative radiotherapy; WBRT, Whole brain radiotherapy; RPA, Recursive partitioning analysis; PulMiCC, Pulmonary metastasectomy in colorectal cancer; FACT-G, Functional assessment of cancer therapy: general; NCI-CTC-AE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; CT, Computed tomography; PET, Positron emission tomography; MRI, Magnetic resonance imaging; AST, Aspartate transaminase; ALT, Alanine transaminase; GGT, Gamma glutamyl transpeptidase; LRCP, London regional cancer program; VUmc, Vrije University medical center; GTV, Gross tumor volume; CTV, Clinical target volume; PTV, Planning target volume; PRV, Planning organ at risk volume; PI, Principal investigator; VMAT, Volumetric modulated arc therapy; QA, Quality assurance; CBCT, Cone Beam CT; ROI, Region of interest; IGTV, Internal GTV; RECIST, Response evaluation criteria in solid tumors; LD, Longest diameter; DSMC, Data safety monitoring committee; OS, Overall survival.

Литература

1. Семиглазов В.Ф. Моисеенко В.М. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. СПб-1997г. с 26-35.
2. Khan SA. Does resection of an intact breast primary improve survival in metastatic breast cancer? Oncology. 2007;21(8):924–931.
3. Sinha P, Clements VK, Miller S, Ostrand-Rosenberg S. Tumor immu­nity: a balancing act between T cell activation, macrophage activation and tumor-induced immune suppression. Cancer Immunol Immunother. 2005;54(11):1137–1142.
4. Wood WC. Breast surgery in advanced breast cancer: local control in the presence of metastases. Breast. 2007;16(suppl 2):S63–S66.
5. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995: 13:8-10.
6. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW et al. Ewing s tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 Cooperative Ewing s Sarcoma Studies patients. J Clin oncol 1998; 16:3044-52.
7. Tomlinson JS, jarnagin WR, DeMatteo RP et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Cin Oncol 2007; 25: 4575-80.
8. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Cancer 1996; 77:1254-62.
9. 9.Chia SK, Speers CH, D'yachkova Y, et al.: The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007;110: 973-9.
10. Rahman ZU, Frye DK, Smith TL, et al.: Results and long term follow-up for 1581 patients with metastatic carcinoma treated with standard dose doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 1999;85: 104-11.
11. Barlett EK, Simmons KD, Wachtel H et al. The rise in metastasectomy across cancer types over the past decade. Cancer 2015; 121(5):747-57.
12. Palma DA, Olson R, Harrow Set al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet 2019; 393(10185):2051-2058. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32487-5.
13. David P, Amsterdam University Medical Centre VS, British Columbia Cancer - Centre for the N, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for Comprehensive Treatment of 4-10 Oligometastatic Tumors. 2019. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03721341.
14. 14. Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, et al. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol 2018;4:e173501. 10.1001/jamaoncol.2017.3501 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. 15. Gomez DR, Tang C, Zhang J, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study.J Clin Oncol 2019;37:1558-65. 10.1200/JCO.19.00201 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Phillips R, Lim SJ, Shi WY, et al. Primary Outcomes of a Phase II Randomized Trial of Observation Versus Stereotactic Ablative RadiatIon for OLigometastatic Prostate CancEr (ORIOLE). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105:681 10.1016/j.ijrobp.2019.08.031 [CrossRef] [Google Scholar]
17. Chen M, You R, You-Ping L, et al. 1108O Chemotherapy plus local-regional radiotherapy versus chemotherapy alone in primary metastatic nasopharyngeal carcinoma: A randomized, open-label, phase III trial. Ann Oncol 2019;30. doi: .10.1093/annonc/mdz252 [CrossRef] [Google Scholar]
18. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial.Lancet 2018;392:2353-66. 10.1016/S0140-6736(18)32486-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. British Columbia Cancer A, London Regional Cancer Program C, Beatson Institute for Cancer Research S, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for Comprehensive Treatment of Oligometastatic (1-3 Metastases) Cancer. 2019. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03862911
20. Royal Marsden NHSFT, Institute of Cancer Research UK, National Health Service UK. Conventional Care Versus Radioablation (Stereotactic Body Radiotherapy) for Extracranial Oligometastases. 2016. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02759783
21. Oncology NRG, National Cancer I. Standard of Care Therapy With or Without Stereotactic Radiosurgery and/or Surgery in Treating Patients With Limited Metastatic Breast Cancer. 2015. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02364557
22. Istituto Clinico H. A Trial on SBRT Versus MWA for Inoperable Colorectal Liver Metastases (CLM). 2016. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02820194
23. Gustave Roussy CCGP. Trial of Superiority of Stereotactic Body Radiation Therapy in Patients With Breast Cancer. 2014. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02089100
24. University College L, Cancer Research UK. Stereotactic Ablative Radiotherapy for Oligometastatic Non-small Cell Lung Cancer. 2015. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02417662
25. Sichuan Provincial People's H. Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) in Newly Diagnosed Advanced Staged Lung Adenocarcinoma (Sindas). 2016. Available online: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02893332
26. Hurkmans CW, Cuijpers JP, Lagerwaard FJ, Widder J, van der Heide UA, Schuring D, Senan S. Recommendations for implementing stereotactic radiotherapy in peripheral stage IA non-small cell lung cancer: report from the Quality Assurance Working Party of the randomised phase III ROSEL study. Radiat Oncol. 2009;4:1. doi: 10.1186/1748-717X-4-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Lock M, Gaede S, Sinclair K, Fisher B, Perera F, Ahmad B, Sexton T, Rodrigues G, D'Souza D, Wong E. Phase I Study of Image-Guided and Radiobiologically-Guided Stereotactic Body Radiotherapy for Hepatic Lesions. Canadian Association of Radiation Oncologists Annual Meeting Abstract. 2010;38:2010. [Google Scholar]
28. Kuijper IT, Dahele M, Senan S, Verbakel WFAR. Volumetric modulated arc therapy versus conventional intensity modulated radiation therapy for stereotactic spine radiotherapy: A planning study and early clinical data. Radiother Oncol. 2010;94(2):224–228. doi: 10.1016/j.radonc.2009.12.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Timmerman RD. An Overview of Hypofractionation and Introduction to This Issue of Seminars in Radiation Oncology. Semin Radiat Oncol. 2008;18(4):215–222. doi: 10.1016/j.semradonc.2008.04.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]